哌柏西利和厄洛替尼联合治疗结直肠癌的效果怎样？为了探讨哌柏西利在短期增殖实验和长期克隆形成实验中发生药效的机制，检测了哌柏西利治疗后对HT29细胞周期和胞内ROS累积的影响。基于CDK4/6抑制剂的作用机制，哌柏西利能够诱导细胞发生G1期阻滞。低浓度（0.1pmol/L）的药物处理使得HT29细胞G1期阻滞将近80%,随着浓度增加，阻滞率甚至高达90%。同时发现，哌柏西利处理导致HT29细胞内ROS水平显著提高，这表明活性氧在细胞内积累可能是哌柏西利发挥作用的重要原因。

　　结直肠癌(CRC)是世界上癌症死亡的主要原因，每年确诊的结直肠癌新发病例约184万例,且大部分确诊病例发现于晚期,姑息治疗是晚期转移性结直肠癌的主要治疗方法，总体疗效有限，5年生存率仅为12%；结直肠癌是一种高度异质性的癌症类型，这意味着基因突变、表观遗传调控和肿瘤微环境复杂性的增加，对结直肠癌的靶向治疗构成了严峻挑战。因此，有效且多功能的结直肠癌靶向治疗亟待开发。

　　厄洛替尼的加入显著增强了哌柏西利对HT29细胞的抗增殖活性。等效应图和联合指数CI值计算结果表明两药组合之间的相互作用为协同作用（CI值<1表示协同作用）。此外,使用Combenefit软件生成的HSA协同矩阵显示,大部分两药组合的协同分数都在0以上，表明哌柏西利和厄洛替尼存在协同作用。，两药联用后与单一药物治疗相比能够显著降低HT29细胞的克隆形成能力。这些结果表明，在结直肠癌中哌柏西利和厄洛替尼具有联合效应，是一种有潜力的治疗组合方式。

　　哌柏西利确实能够有效抑制CRC细胞的增殖，且哌柏西利能够诱导细胞周期阻滞以及胞内ROS累积的多种效应,这些都有益于CRC的治疗。对于II期和m期的CRC患者,5年复发率较高（n期9%~22%,皿期17%~44%）,因此理想的靶向治疗不仅要能控制肿瘤进展，还要能降低CRC的复发率。

　　联合治疗是癌症治疗中提高单药治疗效果，逆转耐药，降低用药剂量，避免脱靶效应带来不良反应的常用方法。尽管哌柏西利具有良好的治疗效果，但之前的临床试验表明，在治疗期间出现了原发和获得性耐药网。鉴于CRC的高度异质性，单药哌柏西利不太可能完全控制疾病进展，尽管它在本研究的临床前模型中显示出优秀的抗肿瘤作用。EGFR抑制剂厄洛替尼被广泛用于EGFR突变肿瘤的临床治疗，其不良反应相对可耐受。在本研究中，哌柏西利联合厄洛替尼在结直肠癌细胞HT29中展现出了良好的协同抑制效应，厄洛替尼的加入增强了哌柏西利诱导的细胞周期阻滞和胞内ROS累积效应。通过同时阻断EGFR和CDK4/6-RB信号，两药联用有效抑制了RB、PI3K和RAS信号通路的强度，这可能是两药协同作用的分子机制。

　　近年来,CDK4/6抑制剂为细胞周期靶向治疗开辟了新途径，在多种类型的肿瘤血脑屏障治疗中显示出了良好的疗效。虽然cyclin/CDK复合物基因突变很少见，但cyclinDI在结直肠癌中常过表达，且受到上游表皮生长因子受体（EGFR）、KRAS、PTEN等基因异常突变的影响导致细胞周期失调。进一步研究发现，哌柏西利（商品名爱博新）作为首个批准上市的CDK4/6抑制剂，可诱导细胞衰老、凋亡、增强放疗何和靶向治疗何的敏感性。由于研究有限，目前尚不清楚哌柏西利治疗结直肠癌是否有效，因此，本研究的首要目标是评估哌柏西利在结直肠癌模型中的有效性。

　　EGFR作为致癌驱动因子，在60%~80%的CRC中过表达,为结直肠癌的治疗提供了重要靶点厄洛替尼（商品名特罗凯）是一种有效的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂，已被批准用于晚期胰腺癌和非小细胞肺癌的治疗问。之前在CRC的临床试验评估中显示毒性可耐受冋。在食管鳞状细胞癌中，厄洛替尼联合哌柏西利在体内表现出良好的效果。因此，本研究的第二个目标是评估哌柏西利联合厄洛替尼治疗结直肠癌是否存在协同作用，并相互增强抗肿瘤活性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：帕博西尼/哌柏西利(PALBOCICLIB)功效与用药说明

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