本研究主要终点是第16周时经研究者评估的临床获益率（CBR），定义为KIT ex11阳性队列中根据改良RECIST第1.1版确定的完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）的复合终点，次要终点为KIT ex11阴性队列和总入组人群中第16周时经研究者评估的CBR和客观缓解率（ORR），并评估ctDNA中的KIT突变。

　　普纳替尼(Ponatinib)是一种激酶抑制剂，普纳替尼(Ponatinib)在体外抑制ABL和T315I突变体ABL酪氨酸激酶的活性有IC50浓度分别为0.4和2.0 nM。Ponatinib抑制另外的激酶在体外的活性有IC50浓度0.1和20 nM间，包括VEGFR，PDGFR，FGFR，EPH受体和激酶的SRC家族，和KIT，RET，TIE2，和FLT3的成员。Ponatinib在体外抑制表达天然或突变体BCR-ABL，包括T315I细胞的生存能力。

　　GIST是胃肠道最常见的间叶源性恶性肿瘤，有超过85%的GIST患者存在受体酪氨酸激酶KIT基因突变，5%的患者存在血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）基因突变。目前获批的用于治疗KIT突变型GIST的TKI药物，通常最初可有效治疗不可切除的GIST，但随之而来的是继发性突变和疾病进展，且每增加1线治疗，患者的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）通常会缩短，这成为GIST治疗的主要挑战。

　　本项II期、单臂、开放性、多中心研究根据是否存在KIT ex11原发性突变，将既往TKI治疗失败的转移性和/或不可切除GIST患者入组2个队列。患者最初接受普纳替尼为45 mg，每日一次。对合格性进行了修订，仅纳入当时接受所有3种获批TKI（伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼）治疗GIST的患者；未接受至少3次既往治疗的入组患者，如果在普纳替尼治疗期间未达到至少持续≥16周的SD，则停止治疗。此外，临床暂停后，该研究对入组患者降低剂量以降低动脉闭塞事件（AOE）的风险。

　　普纳替尼在晚期GIST患者中表现出抗肿瘤活性，特别是在KIT外显子11（KIT ex11）突变的患者中疗效显着。为进一步评估晚期GIST患者接受普纳替尼治疗的安全性和有效性，特开展本次II期临床研究。同时进行ctDNA分析，探讨肿瘤突变状态与普纳替尼活性之间的关系。

　　普纳替尼在晚期GIST中表现出活性，尤其是在KIT ex11阳性疾病中。ctDNA分析证实，先前接受TKI治疗的晚期GIST存在异质性耐药突变，其检测到的原发突变与肿瘤活检中检测到的原发突变一致，可进一步用于指导基于耐药突变的个性化治疗策略。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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