波齐替尼/波奇替尼(POZIOTINIB)最初被开发为HER2抑制剂，用于乳腺癌的治疗。然而，随着研究的深入，科学家发现它对EGFR和HER2的20外显子插入突变具有显著疗效。这种突变在NSCLC中较为罕见，但波齐替尼却展现出了强大的抑制作用。对于携带这些突变的晚期NSCLC患者，波齐替尼已成为一种重要的治疗选择。
在非小细胞肺癌(NSCLC)中，HER2突变发生率为3%，其中48%是外显子20突变。临床前研究表明，HER2外显子20突变对目前大多数批准的共价和非共价酪氨酸激酶抑制剂(TKI)具有耐药性，包括阿法替尼、来那替尼和达克替尼，报告的客观缓解率(ORR)为0%-19%。目前针对这部分人群的标准治疗仍然是化疗，免疫治疗疗效有限。Poziotinib(HMB781-36B)是一种口服、不可逆的共价TKI，可以绕过由HER2外显子20插入诱导的药物结合口袋中的空间位阻，具有强大的抗肿瘤活性。下面是《JCO》发表的波奇替尼治疗HER2外显子20突变的II研究结果。
研究方法
NCT03066206研究：这是一项单中心、II期、开放标签、单臂、多队列临床研究，本次仅报道IV期或复发性HER2外显子20突变肺癌患者。患者每日口服波齐替尼16mg，直到客观疾病进展。纳入标准：1.年龄≥18岁；2.有足够的器官功能；3.有可测量病变（RECIST1.1版）；4.ECOG评分0-1分。5.脑转移无症状，或接受外科/放射治疗且病情稳定（波奇替尼给药前至少4周无需增加糖皮质激素/抗惊厥治疗）也可以纳入。排除标准：在首次给药14天内接受化疗、研究药物或其他抗癌药物治疗；心脏射血分数＜50%。主要终点是研究者根据RECIST 1.1版评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、反应持续时间（DoR）、疾病控制、总生存期（OS）和安全性。
研究结果
患者特征：2017年3月30日-2019年11月11日，研究纳入30例患者。多数患者不吸烟（83%），所有患者都具有腺癌的组织学特征。28例患者（93%）既往接受过治疗，其中90%接受过含铂化疗，80%接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗，53%接受过二线或多线治疗。最常见的HER2外显子20突变是Y772_A775dupYVMA，其次是G778_P780dupGSP。患者基线特征
临床疗效：数据截止日期为2021年3月，中位治疗随访持续时间为14个月。研究者评估8周时ORR为43%，疾病控制率（DCR）为73%。在获得部分缓解的13名患者中，有8名在随后的影像学检查中得到确认，应答率为27%。中位DoR为5个月，中位PFS为5.5个月。第6个月和12个月时的PFS率分别为30%和10%。
亚组分析：
1）既往接受过含铂化疗的患者中（n=27），中位PFS为5个月，8周时ORR为47%，确认的PR率为26%。
2）既往接受二线或多线治疗（n=16）的患者中，中位PFS为4个月，8周时ORR为31%，确认的PR率为19%。中位暴露时间（波齐替尼治疗时间跨度，不论剂量中断）为6个月。在数据截止时，2例患者仍在接受治疗，8例患者在影像学疾病进展后继续接受波齐替尼治疗，中位时间为2个月。在数据截止时，已有16例患者（53%）死亡。其中，15例（50%）的死亡被认为与癌症进展有关，1例（3%）被认为可能与研究药物不良事件有关。中位OS为15个月（95%CI，9.0-不可估计）。
安全性：中位暴露时间为6个月，29例患者（97%）报告了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），大多数为1级或2级。最常见的TRAE为皮疹（83%）、腹泻（80%）、甲沟炎（70%）、口腔黏膜炎（67%）和皮肤干燥（63%）。严重治疗相关不良事件包括3级皮疹（47%）、腹泻（20%）和甲沟炎（20%）。没有4级TRAE。1例患者发生5级肺炎，该死亡可能与研究药物有关。1例患者（3%）因TRAE停用波齐替尼，16例（53%）经历了一次减量，6例（20%）经历了两次减量。
小结
1.波齐替尼在既往接受过治疗的HER2外显子20突变NSCLC患者中具有良好抗肿瘤活性，并且安全性可控（ORR为27%、PFS为5.5个月、中位OS为15个月）；与历史标准治疗（二线多西他赛，ORR为7-13%、PFS为2-4个月）和免疫治疗相比（ORR为6%、PFS为6个月），疗效更好。本研究仍有一定的局限性，包括样本量小、单中心、缺乏对照组和独立盲态影像学评审。为此，NCT03318939研究正在入组中。
2.DESTINY-Lung01研究评估了Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）治疗HER2过表达或突变的NSCLC患者的有效性和安全性。ORR为55%、中位缓解持续时间为9.3个月，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月。然而，与本研究不同的是，a.本研究仅纳入了HER2外显子20插入突变患者，DESTINY-Lung01纳入了任何HER2突变患者；b.DS-8201需要静脉给药，不良反应较多（停药率25%、间质性肺炎26%）。
3.波齐替尼显示出典型的EGFR TKI毒性，皮疹、腹泻和甲沟炎是最常见的3级TRAE。这些不良事件通常可以通过早期症状管理和/或剂量减少来控制。本研究中，73%的患者需要减少剂量，这与其他喹唑啉为基础的、FDA批准的TKI药物阿法替尼和达可替尼的Ⅲ期试验结果相当，分别有67%和52%的患者因TRAE而减少剂量。
波齐替尼作为一种创新靶向药物，以其独特的机制和广泛的临床应用前景，为特定类型的癌症患者带来了新的治疗希望。通过靶向EGFR和HER2突变、克服耐药性、强效抗肿瘤活性以及协同化疗效果，波齐替尼正在逐步改变癌症治疗的格局。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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