帕比司他（Panobinostat，商品名Farydak）是一种创新的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。2015年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准帕比司他联合硼替佐米（Bortezomib，商品名Velcade）和地塞米松（Dexamethasone）用于治疗先前接受过至少两种治疗方案（包括硼替佐米和一种免疫调节剂）且治疗失败的多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）患者。这一批准标志着帕比司他成为首个用于治疗多发性骨髓瘤的HDAC抑制剂。
多发性骨髓瘤是一种起源于B细胞系的恶性肿瘤，特征是产生单克隆免疫球蛋白的异常浆细胞在骨髓内恶性增殖，导致骨折和骨髓功能衰竭。据美国癌症协会（ACS）报道，2015年新增病例超过26,800例，有11,240例患者死于该病。多发性骨髓瘤是仅次于非霍奇金氏淋巴瘤的第二大血液恶性肿瘤，其发病率占所有肿瘤的1%，占血液系统恶性肿瘤的10%。男性发病率高于女性，家族史也是该疾病的一个重要风险因素。
帕比司他作为一种HDAC抑制剂，通过阻断HDACs的活性来增加组蛋白的乙酰化水平，这导致染色质结构松弛，从而引发表观遗传学改变和转录激活。在体外研究中，帕比司他导致乙酰化组蛋白和其他蛋白质的积累，诱导一些转化细胞的细胞周期阻滞和/或细胞凋亡。在用帕比司他治疗的小鼠异种移植物中观察到乙酰化组蛋白水平的增加。与正常细胞相比，帕比司他对肿瘤细胞的细胞毒性更高，能浓度依赖性地增加组蛋白和微管蛋白的过乙酰化，引发细胞周期终止和细胞凋亡，而不影响健康细胞。
帕比司他主要用于治疗先前接受过至少两种治疗方案（包括硼替佐米和一种免疫调节剂）且治疗失败的多发性骨髓瘤患者。具体用法用量为：口服20mg，每周期的第1、3、5、8、10、12天用药，21天为一个周期，共8个治疗周期。若患者能临床获益且没有严重的持续毒副反应，可考虑继续另外8个周期的治疗。
疗效与安全性
尽管帕比司他在治疗中表现出一定的疗效，但其安全性也需密切关注。最常见的不良反应（≥20%）包括腹泻、疲劳、恶心、外周水肿、食欲减低、发热和呕吐。最常见的非血液学实验室异常（≥40%）包括低磷血症、低钾血症、低钠血症和肌酐增加。最常见的血液学实验室异常（≥60%）包括血小板减少、淋巴细胞减少、白细胞减少、中性粒细胞减少和贫血。此外，帕比司他还可能引起严重和致命的心脏毒性和严重腹泻，用药期间需密切监测患者状况。
特殊人群的使用与药物相互作用
对于肝损伤患者，肝损伤可增加帕比司他的浓度，因此轻中度肝损伤患者应减少剂量，重度肝损伤患者应避免使用。在药物相互作用方面，强CYP3A4抑制剂可减少帕比司他的剂量，而强CYP3A4诱导剂应避免联合使用。敏感性CYP2D6底物也应避免与帕比司他联合使用。
警告与注意事项
帕比司他可能引起重度和致命的胃肠道及肺出血，必要时需监测血小板计数及输注血小板。此外，用药期间应监测肝酶，如果肝功能测试异常，应调整剂量。由于帕比司他具有胚胎胎儿毒性，可能对胎儿造成危害，因此应告知患者对胎儿的潜在风险并使用有效避孕。
帕比司他作为一种创新的HDAC抑制剂，为治疗多发性骨髓瘤提供了新的选择。尽管其疗效显著，但在使用过程中也需密切关注患者的安全性和耐受性。通过合理的用药方案和密切的监测，帕比司他有望成为改善多发性骨髓瘤患者预后的有效药物。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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