多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，在血液系统恶性肿瘤中较为常见。其特征为骨髓中的浆细胞异常增生，产生单克隆免疫球蛋白，进而引发一系列临床症状，如骨痛、贫血、肾功能损害、高钙血症等。尽管临床上已有DNA损伤性化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂（如沙利度胺或来那度胺）及大剂量化疗联合自体干细胞移植等多种治疗手段，但大多数患者最终仍会面临疾病复发或者进展的困境，因此，持续探索更有效的治疗方法始终是MM治疗领域的研究热点。
在这样的背景下，帕比司他（Farydak/Panobinostat）的出现为多发性骨髓瘤患者带来了新的治疗选择。帕比司他属于组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）类药物，是首个被批准用于治疗多发性骨髓瘤的该类药物。其作用机制较为独特，主要通过抑制组蛋白去乙酰化酶的活性发挥作用。
正常情况下，组蛋白的乙酰化和去乙酰化状态由组蛋白乙酰转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）共同精细调控，这一过程对基因转录起着关键作用。当HDAC的活性被帕比司他抑制后，组蛋白的乙酰化水平升高，染色质结构发生改变，原本受抑制的基因得以重新表达，其中就包含一些能够诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖以及抑制肿瘤血管生成的关键基因。同时，帕比司他还可以通过对非组蛋白的修饰作用，进一步影响细胞内多条信号通路，从而发挥广泛的抗肿瘤效应。
在临床疗效方面，多项研究为帕比司他的有效性提供了有力证据。美国食品药品监督管理局（FDA）对193例曾接受过硼替佐米和免疫调节剂治疗的多发性骨髓瘤患者进行分析，这些患者参与了随机、双盲、安慰剂对照的多中心全球注册III期临床试验（PANORAMA-1）。结果显示，在这部分患者中，使用帕比司他联合硼替佐米和地塞米松治疗的患者，其无进展生存期的中位数显著高于仅使用硼替佐米和地塞米松治疗的安慰剂组（10.6个月vs 5.8个月，危险比=0.52）。另一项名为PANORAMA1的多中心、随机、安慰剂对照、双盲III期研究表明，共有768例接受过1-3个疗程的复发或复发难治性多发性骨髓瘤患者参与研究，其中387例被随机分配到帕比司他、硼替佐米及地塞米松联用组，381例随机分到安慰剂、硼替佐米及地塞米松联用组。帕比司他组的中位无进展生存期（PFS）显著高于安慰剂组（11.99月vs 8.08月，HR=0.63，P<0.0001），并且帕比司他组获得完全或接近完全缓解的数量显著高于安慰剂组（27.6%vs 15.7%，P=0.00006）。这些数据充分表明，帕比司他联合其他药物治疗方案能够显著改善多发性骨髓瘤患者的治疗效果，延缓疾病进展。
帕比司他为胶囊剂，有10毫克、15毫克、20毫克等多种规格。其推荐剂量为20mg，口服，隔日1次，应在同一时间服用，空腹或餐后服用均可，需与硼替佐米和地塞米松合用。不过，用药过程中需要根据患者的具体情况进行剂量调整。例如，若出现毒性反应，需降低剂量，调整幅度为5mg；轻度肝功能不全者的推荐剂量为15mg，中度肝功能不全者推荐剂量为10mg，中度肝功能不全者应避免使用；与强效CYP3A抑制剂合用时的推荐剂量为10mg；如果漏服，在12h内可以补服。
帕比司他在治疗过程中可能会引发一些不良反应。严重不良反应包括腹泻、心脏毒性、出血、骨髓抑制、感染、肝毒性、胚胎毒性等；常见不良反应有心律失常、腹泻、恶心、呕吐、疲劳、外周水肿、发热、体重减轻、食欲缺乏等；
少见不良反应涉及多个系统，如乙型肝炎、甲状腺功能减退、高血糖、脱水、液体潴留、高尿酸血症、低镁血症、头晕、头痛、晕厥、震颤、味觉障碍、心悸、低血压、高血压、体位性低血压、咳嗽、呼吸困难、呼吸衰竭、肺啰音、哮鸣音、腹痛、消化不良、胃炎、唇炎、腹胀、口干、胀气、结肠炎、胃肠疼痛、皮疹、红斑、关节肿胀、肾功能衰竭、尿失禁、寒战、失眠等。
在实验室检查方面，常见血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、白细胞减少、淋巴细胞减少、肌酐升高、低血钾、低血钠、低血磷、低血钙、胆红素升高、低血钙、高血磷、高血镁等异常。
鉴于上述不良反应，在使用帕比司他治疗时，有诸多注意事项。在治疗开始前和治疗期间，应每周至少监测一次全血细胞计数，确保开始治疗前血小板计数应≥100×109/L，ANC应≥1.5×109/L；需监测心电图，保证开始治疗前Q-TeF<450ms，如Q-TeF≥480ms，应暂停本品治疗，纠正电解质异常，若不能纠正Q-T间期延长，则应永久停药；
同时，要监测电解质，包括血钾和血镁。育龄期女性在治疗期间及治疗结束至少1个月内应采取有效避孕措施，男性患者的性伴侣应采取有效避孕措施至治疗结束后至少3个月。
由于本品可增加感染的发生率，若发生感染应进行针对性的治疗，如感染严重，可暂停本品的治疗，若患者存在活动性感染，不应开始本品的治疗。治疗前及治疗期间，应定期监测肝功能，并根据肝功能情况调整剂量。此外，接受本品治疗的患者中25%会发生严重腹泻，需监测患者临床症状，根据其严重程度，可以给予抗腹泻治疗，并暂停用药、降低剂量或永久停药。
总体而言，帕比司他凭借其独特的作用机制，在多发性骨髓瘤的治疗中展现出了良好的疗效，为众多复发或难治性患者提供了新的治疗希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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