索托拉西布（Sotorasib），作为一款在肿瘤治疗领域具有突破性意义的药物，为携带KRAS G12C突变的患者带来了新的希望。在深入探讨索托拉西布之前，有必要先了解一下其作用的关键靶点——KRAS基因。KRAS基因在细胞的生长、分化和存活等过程中发挥着至关重要的调控作用。正常情况下，KRAS蛋白在接受细胞外信号后，通过结合和水解鸟苷三磷酸（GTP）来调节自身活性，进而精准调控细胞内的信号传导通路。然而，当KRAS基因发生突变时，情况就变得复杂而棘手。

　　KRAS基因突变在多种实体瘤中呈现出较高的发生率。以非小细胞肺癌（NSCLC）为例，约30%的患者存在KRAS基因突变，其中G12C突变（即KRAS基因第12位密码子上的甘氨酸被半胱氨酸替代）在NSCLC患者中占比约13%。在结直肠癌中，KRAS基因突变率高达40%，而G12C突变在其中占3-5%。此外，在阑尾癌等其他一些实体瘤中，也有1%-3%的患者携带KRAS G12C突变。一旦KRAS基因发生G12C突变，所编码的KRAS蛋白会持续处于激活状态，不断向细胞内传递促进生长和增殖的信号，同时抑制细胞凋亡，最终导致肿瘤细胞不受控制地生长、扩散。长期以来，由于KRAS蛋白结构特殊，表面缺乏明显的药物结合口袋，使得针对它的药物研发困难重重，KRAS一度被视为“不可成药”靶点。

　　索托拉西布的出现，打破了这一僵局。它是一种小分子共价不可逆抑制剂，其独特的作用机制令人瞩目。索托拉西布能够精准地与KRAS G12C突变蛋白上一个被称为“Switch-II口袋”的特定区域紧密结合。这种结合方式具有不可逆性，就如同给持续活跃的KRAS G12C突变蛋白加上了一把“锁”，使其被稳定地锁定在非活性状态。一旦KRAS G12C突变蛋白被锁定，其下游一系列与肿瘤细胞生长、增殖密切相关的信号通路，如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶（ERK）通路等，就无法被激活，从而有效阻断了肿瘤细胞生长和扩散的信号传导，抑制了肿瘤细胞的增殖。值得一提的是，索托拉西布的这种靶向作用具有高度特异性，它只针对KRAS G12C突变蛋白发挥作用，对正常的未突变KRAS蛋白几乎没有影响，这大大减少了药物对正常细胞的毒副作用，提高了治疗的安全性。

　　索托拉西布主要被批准用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，且这些患者此前至少接受过一次全身治疗。在这一特定患者群体中，索托拉西布展现出了令人鼓舞的疗效。在相关临床试验中，招募了124例KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者，这些患者均已接受过铂类化疗和程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂治疗后疾病进展。研究结果显示，索托拉西布治疗的客观缓解率（ORR）达到了37.1%（经独立评审），这意味着近四成患者的肿瘤出现了不同程度的缩小；疾病控制率（DCR）更是高达80.6%，表明大部分患者的病情得到了有效控制。从生存数据来看，患者的中位无进展生存期（mPFS）为6.8个月，中位总生存期（mOS）达到了12.5个月。与传统化疗药物多西他赛相比，索托拉西布在ORR方面有显著提高（37.1%vs 13.2%），且在耐受性上更具优势，这使得患者在接受治疗时能够有更好的生活质量。

　　除了单药治疗，索托拉西布与其他药物的联合治疗方案也在积极探索中，并显示出了潜在的协同效应。例如，索托拉西布与帕尼单抗（一种抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗）联合使用时，在KRAS G12C突变且未接受过抗EGFR治疗的患者中，ORR达到了30%，DCR更是高达93%。在胰腺癌治疗方面，索托拉西布单药治疗的ORR约为5%，而与化疗或其他靶向药物联合使用时，ORR可提升至20%。这些数据充分表明，联合治疗方案有望进一步提高索托拉西布在不同肿瘤类型中的疗效，为更多患者带来生存获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索托拉西布(Lumakras/Sotorasib)能精准作用于突变的KRAS基因减少对正常细胞的损伤

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