黑色素瘤是一种起源于黑素细胞的恶性肿瘤，其发病率在全球范围内呈上升趋势。在所有皮肤癌中，黑色素瘤虽然所占比例相对较小，但却是最致命的类型之一。大约50%的转移性皮肤黑色素瘤中存在BRAF V600突变，该突变会导致丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖、存活与侵袭。传统治疗手段对于晚期黑色素瘤的疗效有限，患者预后较差，因此，针对BRAF突变的靶向治疗成为研究热点。
考比替尼（Cobimetinib）是一种口服的、强效且具有选择性的MEK抑制剂。MEK蛋白作为细胞外信号调节激酶（ERK）通路的上游调节因子，在促进细胞增殖过程中发挥关键作用。BRAF V600E和K突变会引发包括MEK1和MEK2在内的BRAF途径的持续激活。考比替尼通过抑制MEK蛋白的活性，阻断了其下游信号通路的传导，从而阻碍肿瘤细胞的生长与扩散，还能诱导肿瘤细胞凋亡，减少肿瘤细胞数量。
威罗菲尼（Vemurafenib）则是一种BRAF抑制剂，能够特异性地抑制BRAF V600突变体的激酶活性，通过阻断BRAF介导的信号传导，干扰肿瘤细胞的生长信号，促使肿瘤细胞凋亡。然而，单独使用BRAF抑制剂治疗黑色素瘤时，虽然在初期能够取得一定疗效，但大部分患者会在中位无进展生存期6-7个月后出现疾病进展，即产生获得性耐药。其耐药机制较为复杂，约三分之二的情况是通过MAPK通路重新激活致癌信号，还有部分是通过导致MAPK通路非依赖性信号传导来替代被抑制的驱动致癌信号。
基于上述背景，联合抑制BRAF和MEK被认为是一种有望改善黑色素瘤患者临床结局的策略，能够预防或延迟单独使用BRAF抑制剂时耐药的发生。考比替尼与威罗菲尼的联用正是基于这一理论基础。二者联用时，威罗菲尼抑制BRAF V600突变体，考比替尼抑制MEK，从上下游两个关键节点阻断MAPK通路，协同发挥抗肿瘤作用。
在临床研究方面，随机Ⅲ期coBRIM研究（NCT01689519）对考比替尼联合威罗菲尼的疗效与安全性进行了评估。该研究将495例既往未经治疗的BRAF V600突变阳性晚期黑色素瘤患者以1:1的比例随机分配，分别接受口服考比替尼（每28天为一个周期，d1-21，qd 60 mg）或安慰剂联合口服威罗非尼（bid 960 mg）。研究结果令人瞩目：考比替尼联合威罗非尼组的中位无进展生存期（PFS）为12.3个月，而安慰剂联合威罗非尼组仅为7.2个月，疾病恶化或死亡的风险降低了约一半（HR=0.56，95%CI 0.45-0.70）；在总生存期（OS）方面，考比替尼联合威罗非尼组的中位OS为22.5个月（95%CI 20.3-28.8个月），安慰剂联合威罗非尼组为17.4个月（95%CI 15.0-19.8个月）；5年OS率分别为31%和26%。此外，联合治疗组的客观缓解率（肿瘤缩小）更高，达到70%，而单药组为50%（p<0.001），完全缓解率（完全肿瘤缩小）联合组为16%，单药组为10%。从这些数据可以清晰地看出，考比替尼与威罗菲尼联用相较于威罗菲尼单药治疗，显著改善了患者的无进展生存期和总生存期，提高了缓解率。
在安全性方面，考比替尼联合威罗非尼治疗与3级或更高级别的不良事件发生率升高相关，但与威罗非尼单药治疗相比，差异无统计学意义（65%vs.59%），且研究药物停药率也无显著差异。不过，联合治疗组中继发性皮肤癌的数量有所减少，这可能与联合治疗对MAPK通路更全面的抑制，减少了因BRAF抑制剂单药治疗导致的角质形成细胞中MAPK通路的反常激活有关。常见的不良反应包括腹泻、光敏反应、恶心、肝功能异常等，在治疗过程中需要密切监测患者状况并给予相应处理。
综上所述，考比替尼与威罗菲尼联用为BRAF V600突变阳性的晚期黑色素瘤患者提供了一种更有效的治疗选择，显著改善了患者的生存结局。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
添加康必行顾问，想问就问
