2020年报告了一例奥希替尼耐药伴随EGFR L858R/L718Q突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者采用阿法替尼治疗取得显著疗效的案例，这是首次有临床证据表明二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）可作为部分患者奥希替尼耐药后的首选治疗方案。

　　获得性耐药一直是EGFR-TKI治疗的头号难题。最近有研究表明，奥希替尼耐药与EGFR依赖性和EGFR非依赖性基因组改变有关。EGFR L718Q突变位于EGFR激酶结构域ATP结合点的p-loop内，占奥希替尼耐药突变的7.3-9.7%[1-3]。晶体模型显示L718Q突变可引起空间位阻，降低奥希替尼的结合亲和力。体外研究表明，仅含EGFR L718Q突变的细胞可能对第一代和第二代EGFR-TKIs产生反应。同时携带EGFR L858R/L718Q突变的细胞对奥希替尼和吉非替尼具有耐药性，但当T790M突变消失时，对第二代EGFR-TKI 阿法替尼敏感。

　　本案例中，对一名接受靶向治疗的晚期肺腺癌患者在多程治疗中获得的动态血浆样本和胸腔积液样本进行测序。在奥希替尼耐药后，检测到 T790M突变消失，同时检测到L858R和L718Q的伴随突变，此外，还检测到了其他在NSCLC中常见的基因突变，如TP53突变和AKT1扩增。由于AKT1扩增本身可能导致EGFR下游信号激活，我们推测它可能也会降低EGFR-TKIs的疗效。

　　既往研究证明，KRAS突变是一代和三代EGFR-TKIs的罕见的获得性耐药突变。本研究中，阿法替尼耐药后，新出现了KRAS突变。因此推测，KRAS突变可能是一种潜在的阿法替尼耐药机制，后续需通过更全面的研究证实。

　　综上所述，本研究首次报告了NSCLC患者奥希替尼耐药后，在伴随EGFR L858R和L718Q突变的情况下，阿法替尼取得显著疗效，这为二代EGFR-TKI用于部分奥希替尼耐药患者的后续治疗方案提供了临床证据。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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