老年套细胞淋巴瘤（MCL）患者可能出现较差的功能状态使其无法接受强化化学免疫治疗或造血干细胞移植。无化疗疗法的出现是MCL治疗的一次重大进展。该单中心Ⅱ期临床试验研究了伊布替尼联合利妥昔单抗（IR）治疗初治老年（年龄≥65岁）MCL患者的安全性及有效性。本研究（NCT0180567）纳入初治年龄≥65岁的MCL患者（n=50），并排除Ki67≥50%、组织学为多形性母细胞型与合并临床未控制并发症（包括房颤）的MCL患者。

　　患者每日口服伊布替尼560mg，28天为一个周期，直至疾病进展或由任何原因导致停药。利妥昔单抗以375mg/m2的固定剂量在第1周期的第1，8，15和22±1天、在第3-8周期的每周期第1天静脉滴注，并在第8周期后的每2个月第1天持续输注2年。该研究主要目的是评估伊布替尼联合利妥昔单抗的安全性和反应性。对于具有可评价样本的患者，在初治时进行全外显子组测序（WES）和大量RNA测序，在最佳反应时用流式细胞术测定微小残余病灶（MRD）。

　　0例被纳入患者中，中位年龄为71岁（范围65-84岁），76％为男性，42（84％）例患者ECOG PS评分为0，16％患者MCL国际预后指数为高危，48（96％）患者最初受累于骨髓， 24例可评估患者中有19（79％）例在基线时有胃肠道受累。

　　总体患者中，38例（76％）Ki-67％低（＜30％），12例（24％）Ki-67％高（≥30-50％），21/47例SOX-11阳性，3例为TP53突变（共通过靶向序列分析7例患者），4例为复杂核型。伊布替尼联合利妥昔单抗的中位治疗周期为21个（范围1-59）。在最后一次随访时，24例患者仍在研究中，26（52%）例患者因各种原因终止治疗：房颤（n=10,6名新发，4名有房颤病史），疾病进展（n=4），出血（n=4，2例接受全身抗凝治疗，1例口服阿司匹林81mg，1例接受玻璃体手术），感染（n=2），除此之外，心肌梗死、高血压、胸痛、结肠炎、关节痛、食管癌各1例（可能与药物无关）。

　　由于各种原因（7例房颤，5例感染，5例出血，5例肌痛和7例其他原因），29例（58％）患者减少了药物剂量。总共有17/50（34%）例患者发生房颤，其中9/17（53%）无房颤病史，而6/9例患者有基线心电图异常。从开始治疗到房颤发作的中位时间为9.4个月（范围1.3-48月）。

　　最常见的3-4级毒副作用是房颤（22%）、乏力（18%）、腹泻（14%）、肌痛（14%）、气短（14%）、中性粒细胞减少（8%）及疼痛（8%）。无患者出现5级毒副作用。3例患者无法进行反应评估。最佳总体反应率（ORR）为96%（66%CR,30%PR,4%疾病稳定状态）。发生房颤患者（n=17）的ORR和CR为76%和47%，未发生房颤患者（n=33）的ORR和CR为97%和70%。达到CR的中位伊布替尼联合利妥昔单抗周期为8个（范围3-51）。中位随访时间为36.2个月（范围6-48）。

　　研究中有4例患者分别在伊布替尼联合利妥昔单抗治疗4、9、13、33月出现疾病进展（3例转变为多形性母细胞型MCL淋巴瘤）。2例患者死亡（1例因疾病进展，另1例病因不明）。现总体未达到中位PFS与OS。Ki-67%高与Ki-67%低的两组患者均未达到中位PFS（p=0.21）与OS（p=0.009）。与未获得CR的患者相比，获得CR患者的PFS及OS有明显延长的趋势。在数据可评估的PR（n=7）vs CR(n=9)患者中，观察到基因CCND1，BIRC3，BANK1，AXIN2，RRAS2，SETBP1，FCGR2B和IL2RA的差异性过表达。

　　伊布替尼联合利妥昔单抗（IR）治疗是老年MCL的一种高效无化疗疗法。研究观察到的心律失常发生率增加，可能是由于研究人群中存在大量的心血管危险因素，这表明IR治疗中应该加强基线心脏评估及心血管危险因素调整。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：依鲁替尼/伊布替尼(IBRUTINIB)在多种癌症中具有良好的疗效？

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