II期临床研究PALOMA-1在晚期雌激素受体阳性her2阴性乳腺癌患者中评价了哌柏西利联合来曲唑作为首选药物的安全性和有效性。据此，哌柏西利获得了FDA的加速审批，成为全球首个上市的CDK4/6抑制剂。PALOMA-2为一项随机对照、双盲的III期的研究，以验证如上结果。

　　该临床研究纳入666例绝经后既往未接受针对晚期系统性治疗的乳腺癌患者，按2：1随机分配至哌柏西利（口服 125 mg/d; 连续服药3周休1周）+来曲唑（2.5 mg/d 每日口服）或安慰剂+来曲唑，28天一疗程，直至疾病进展，撤回知情同意或死亡。患者按病灶部位，（新）辅助结束后无病间期，既往激素治疗（有/无）进行分层。主要研究终点为研究者评估PFS，关键次要终点为总生存（OS），客观缓解率（ORR），临床获益率（CBR=CR+PR+SD≥24周），患者报告结果和安全性。疗效评估12周一次，统计学估计，哌柏西利＋来曲唑组要达到HR ≤0.69需要的终点事件数为347例（90%检验效能，单侧α=0.025）。

　　本项研究的主要终点为PFS。截止2016年2月26日，共发生331例PFS事件。两组基线特征相似。中位无进展生存为哌柏西利+来曲唑组为24.8月，安慰剂+来曲唑组为14.5月(HR=0.58 [0.46–0.72], P<0.000001)。哌柏西利+来曲唑组改善ORR（42.1%比34.7%, P=0.031; 可测量病灶者55.3%比44.4% [P=0.013]）。且在所有亚组患者中都观察到获益。

　　本次ASCO会议公布了PALOMA-2的总生存，为本项研究的次要终点，结果显示，中位随访时间90个月后（截止2021年11月15日），总生存事件数为405（全体的60.8%），有相当比例的患者无法进行随访（撤回同意或失访）导致数据缺失，安慰剂+来曲唑组数据删失患者比例为21%，哌柏西利+来曲唑删失患者为13%。中位总生存（95%置信区间）分别为哌柏西利+来曲唑组为53.9个月（49.8～60.8），安慰剂+来曲唑组为51.2个月（43.7～58.9）（风险比：0.956；95%置信区间：0.777～1.177；单侧P=0.3378）。哌柏西利+来曲唑组在数值上显示出一定程度的总生存延长，但并未达到统计学差异。

　　排除无法随访患者的事后敏感性分析显示，哌柏西利+来曲唑组和安慰剂+来曲唑组的中位总生存（95%置信区间）分别为51.6个月（46.9～57.1）和44.6个月（37.0～52.3）（风险比：0.869；95%置信区间：0.706～1.069）。将PALOMA-2作为PALOMA-1两个研究联合分析结果显示，在无疾病间期>12个月的患者中（排除继发内分泌耐药患者，另外值得注意的是，该人群中实验组和对照组失访比例相似），在入组人群方面，需要注意的是，PALOMA-2研究中纳入了22%继发内分泌耐药患者，占比较大。研究结果显示：哌柏西利+来曲唑组（n=179）和安慰剂+来曲唑组（n=93）的中位总生存（95%置信区间）分别为66.3个月（52.1～79.7）和47.4个月（37.7～57.0）（风险比：0.728；95%置信区间：0.528～1.005）。

　　在终止方案的患者中，哌柏西利+来曲唑组有81%的患者接受了后续抗肿瘤治疗，安慰剂+来曲唑组中有88%的患者接受了后续抗肿瘤治疗。另外，12%的哌柏西利+来曲唑组和27%的安慰剂+来曲唑组的停药患者后续接受了后线CDK4/6抑制剂（包括哌柏西利、阿贝西利和ribociclib）治疗。

　　在绝经后ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗中，哌柏西利+来曲唑组相比于安慰剂+来曲唑组显著改善患者的PFS（24.8个月vs14.5个月），次要研究终点总生存数值上体现一定程度的延长，但未显示出统计学差异。由于HR+/HER2-患者的OS可以年为单位计量，并且患者可接受多线治疗，PFS可能成为衡量治疗结果最有意义的指标；而当患者预期生存较短（<6至12个月）时，才将OS视为主要或共同主要终点。PALOMA-2研究以PFS为主要终点，OS为次要终点，因此，根据该研究中治疗组PFS得到显著改善，我们可以判定PALOMA-2研究结果为阳性，而无需过分解读此次的OS阴性结果。

　　此外，由于哌柏西利研究开展较早，一线进展后无其他较好治疗方式，主要以内分泌单药和化疗为主，特别是治疗组。但对于对照组仍然可以从后续CDK4/6抑制剂的治疗中获益。治疗组后续换用其他CDK4/6抑制剂，以及其他靶向治疗的方法的后续治疗少，所以一线PFS显著获益的情况下，OS获益影响因素较大有偏颇。

　　本次ASCO会议上公布的MAINTAIN研究，评价了既往经任何CDK4/6抑制剂和任何内分泌治疗中进展的HR+HER2- MBC患者后续治疗使用ribociclib的疗效，对PALOMA-2的结果进行了很好的补充。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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