低级别胶质瘤（LGG）是最常见的儿童脑部肿瘤，在约17%的病例中检测到BRAF V600突变。大多数出现疾病进展和需要术后治疗的儿童低级别胶质瘤患者的标准治疗方案是化疗，如卡铂+长春新碱（C+V），这对BRAF V600突变的疾病可能不太有效；因此，针对BRAF V600突变需要替代的治疗方案。在一项Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT02124772）中，达拉非尼联合曲美替尼（达拉非尼+曲美替尼）对既往接受过治疗的BRAF V600突变的pLGG患者显示出令人鼓舞的疗效。我们描述了一项随机Ⅱ期研究（NCT02684058）的结果，该研究对BRAF V600突变的pLGG患者进行一线达拉非尼+曲美替尼与C+V的对比。

　　研究方法：1≤年龄<18岁的BRAF V600突变阳性胶质瘤患者和Karnofsky/Lansky表现状态≥50%的患者被纳入。在pLGG队列中，手术后疾病进展的患者或需要全身治疗的非手术患者随机（2:1）接受达拉非尼每天两次（<12岁，5.25mg/kg/d；≥12岁，4.5mg/kg/d）+曲美替尼每天一次（<6岁，0.032mg/kg/d；≥6岁，0.025mg/kg/d）或C+V（标准剂量）。主要终点是客观反应率（ORR；独立审查，RANO标准）。次要终点包括研究者评估的ORR、临床获益率（CBR）、反应持续时间、反应时间、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

　　研究结果：共有110名患者被随机分配到接受达拉非尼+曲美替尼（n=73）或C+V（n=37）；C+V组的4名患者在治疗前退出。各治疗组的基线特征非常平衡。在数据截止时（2021年8月23日；中位随访，18.9月），达拉非尼+曲美替尼组的61名患者（84%）和C+V组的8名患者（22%）仍在接受治疗；在C+V组，9名患者完成了计划的治疗，16名患者在完成治疗前中止了治疗。达到主要终点：独立评估的ORR（CR+PR），达拉非尼+曲美替尼为47%（95%CI，35%-59%），C+V为11%（95%CI，3%-25%）（P<.001；OR，7.2[95%CI，2.3-22.4]），临床获益率（CR+PR+SD≥24周）为86%（95%CI，76%-93%）vs 46%（95%CI，30%-63%）。达拉非尼+曲美替尼的中位PFS为20.1个月（95%CI，12.8个月-NE），C+V为7.4个月（95%CI，3.6-11.8个月）（P<.001；HR，0.31[95%CI，0.17-0.55]）；12月KM PFS率为67%vs 26%。达拉非尼+曲美替尼组没有人死亡，C+V组有1人因LGG而死亡。与C+V组相比，达拉非尼+曲美替尼组的患者发生≥3级的不良事件（AEs；47%vs 94%）和因AEs而停药的情况（4%vs 18%）较少。与化疗组相比，达拉非尼+曲美替尼最常见的不良反应为发热（68%vs 18%）、头痛（47%vs 27%）和呕吐（34%vs 48%）。

　　研究结论：在BRAF V600突变阳性的pLGG患者中，与C+V相比，达拉非尼+曲美替尼明显提高了ORR和CBR，并延长了PFS。这些令人鼓舞的结果和可耐受的安全性表明，达拉非尼+曲美替尼可能是该患者群体有希望的一线系统治疗方案。临床试验信息：NCT02684058。

　　2021年AACR就报道了ROAR篮子研究（NCT02034110）中BRAF V600E突变阳性复发或进展的成人LGG患者接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的结果。当时的结果令人印象深刻，ORR（CR+PR+MR）达到了69%，中位随访时间32.2个月时，中位PFS和中位OS仍未达到。LGG是最常见的儿童脑部肿瘤，BRAF突变在其中扮演着重要角色，达拉非尼联合曲美替尼是否可以在BRAF V600突变阳性pLGG一线治疗中发挥出比目前方案更好的疗效？今年ASCO这项研究（NCT02684058）的结果令人振奋，达拉非尼联合曲美替尼组的ORR（CR+PR）达到了47%，而卡铂联合长春新碱组仅11%；达拉非尼联合曲美替尼组对疾病的控制也表现更好，CR+PR+SD≥24周的比例为86%，对照组仅为46%；靶向治疗除了在疗效上表现更好外，在安全性上也比化疗方案更优。此次研究的结果，为达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600突变阳性pLGG奠定了数据基础。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：达拉非尼/达拉菲尼(TAFINLAR)加曲美替尼联合疗法在黑色素瘤中的表现如何？

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