达拉非尼/达拉菲尼(DABRAFENIB)和MEK抑制剂曲美替尼（Trametinib）联合方案用于治疗BRAF V600 E突变的黑色素瘤（还包括V600K突变），甲状腺未分化癌和非小细胞肺癌。
发热（体温≥38℃）是达拉非尼/达拉菲尼和曲美替尼联合方案最常见的不良反应，在治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者的临床试验中，57%的患者出现发热（所有级别），17%的患者出现严重的发热反应或任何严重程度的发热，并伴有严重的发冷或寒战、低血压、脱水、肾功能衰竭或昏厥。伴有严重寒战/发冷的发热发生率为0.4%，伴有脱水为1.8%，伴有肾功能衰竭为0.5%，伴有晕厥为0.7%。达拉非尼和曲美替尼联合方案相关性发热的中位发生时间为第四周，中位持续时间3-9天，约一半的发热患者出现三次或更多次的发热事件。发热与患者的基线特征和临床疗效均无显著相关。
达拉非尼和曲美替尼联合方案相关性发热的发生比例明显高于达拉非尼单药（25–33%）和其它BRAF和MEK抑制剂，比如维莫非尼（Vemurafenib）+考比替尼（Cobimetinib）（29%）和康奈非尼（Encorafenib）+比美替尼（Binimetinib）（18%）。曲美替尼的单药临床研究中并无报道有药物相关性发热，而达拉非尼的血药浓度在和曲美替尼联合时并没有发生显著变化，这里面的发生机制仍不清楚。
COMBI-APlus研究（NCT03551626）是一项关于达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗开放标签的IIIb期研究，以评估适应性发热管理策略的影响，入组了552例BRAF V600E/K突变术后Ⅲ期黑色素瘤患者，接受1年口服达拉非尼/达拉菲尼（150mg每天两次）联合曲美替尼（2mg每天1次）的治疗。
适应性发热管理策略：如果患者体温≥38℃，或即使患者体温＜38℃，但有发热综合征（寒颤、僵硬、盗汗或流感样症状），医生怀疑发热复发时，暂停曲美替尼和达拉非尼，并使用退烧药如非甾体类抗炎药(NSAIDs)（比如布洛芬）或对乙酰氨基酚（泰诺林），如果不见效，考虑使用糖皮质激素。当患者体温＜38℃而且症状缓解后持续24小时以上后，以原剂量水平恢复曲美替尼和达拉非尼治疗。
研究结果：374例（67.8%）患者发生发热（所有级别），1级194例（35.1%），2级159例（28.8%），3级15例（2.7%），6例4级（1.1%）。第一次发热发生的中位时间为22天，中位持续时间为2天。因发热，达拉非尼暂停比例为61.6%，减量比例为5.8%，曲美替尼暂停比例为60.9%，减量比例为4.3%。共44例（8.0%）患者发生3/4发热、因发热住院或永久停药，显著低于COMBI-AD研究中的比例（20.0%），达到首要研究终点。一年无复发生存率也不弱于COMBI-AD研究（91.8%Vs 88%）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
添加康必行顾问，想问就问
