胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶源性恶性肿瘤，有超过85%的GIST患者存在受体酪氨酸激酶KIT基因突变，5%的患者存在血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）基因突变。普纳替尼在晚期GIST患者中表现出抗肿瘤活性，特别是在KIT外显子11（KIT ex11）突变的患者中疗效显著。为进一步评估晚期GIST患者接受普纳替尼治疗的安全性和有效性，特开展本次II期临床研究。同时进行ctDNA分析，探讨肿瘤突变状态与普纳替尼活性之间的关系。

　　本项II期、单臂、开放性、多中心研究根据是否存在KIT ex11原发性突变，将既往TKI治疗失败的转移性和/或不可切除GIST患者入组2个队列。患者最初接受普纳替尼为45 mg，每日一次。

　　2013年10月临床暂停后，对合格性进行了修订，仅纳入当时接受所有3种获批TKI（伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼）治疗GIST的患者；未接受至少3次既往治疗的入组患者，如果在普纳替尼治疗期间未达到至少持续≥16周的SD，则停止治疗。此外，临床暂停后，该研究对入组患者降低剂量以降低动脉闭塞事件（AOE）的风险。

　　本研究主要终点是第16周时经研究者评估的临床获益率（CBR），定义为KIT ex11阳性队列中根据改良RECIST第1.1版确定的完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）的复合终点，次要终点为KIT ex11阴性队列和总入组人群中第16周时经研究者评估的CBR和客观缓解率（ORR），并评估ctDNA中的KIT突变。

　　该项前瞻性研究共计入组45例患者（30例KIT ex11阳性和15例KIT ex11阴性）。截至2016年8月1日，中位随访时间分别为14.7和13.6个月，两组16周CBR分别为36%（KIT ex11-阳性；主要终点）和20%（KIT ex11-阴性）。总患者人群中的CBR为30%（13/43）。ctDNA分析（n=37）显示，血浆和肿瘤之间原发性KIT突变具有很强的一致性。在35%的总体患者和54%的KIT ex11阳性患者中，检测到至少两种（最多8种）继发性突变。突变ctDNA水平较基线的变化与临床活性一致。普纳替尼对KIT exon9原发突变患者无效。耐药性与V654A的出现有关。分别有3例和2例患者发生AOE和静脉血栓栓塞事件。6例患者死亡；2例患者出现死亡（肺炎和肺栓塞）可能与普纳替尼相关。

　　普纳替尼在晚期GIST中表现出活性，尤其是在KIT ex11阳性疾病中。ctDNA分析证实，先前接受TKI治疗的晚期GIST存在异质性耐药突变，其检测到的原发突变与肿瘤活检中检测到的原发突变一致，可进一步用于指导基于耐药突变的个性化治疗策略。安全性与既往研究一致。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：普纳替尼/帕纳替尼(PONATINIB)相关安全信息有哪些？

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