该研究首次使用人类胰岛细胞证明了替尔泊肽是一种GIP受体和GLP-1受体双重激动剂，而不仅仅是超级GLP-1受体激动剂。在使用替尔泊肽刺激时，GIP受体对于胰岛素的分泌是必要的，对胰高血糖素的分泌也是不可或缺的。替尔泊肽的出现，为人类通过多靶向激动剂来对抗肥胖和糖尿病带来全新的方向和可能。

　　替尔泊肽在人胰岛中刺激胰高血糖素分泌

　　胰岛中除了β细胞,α细胞也表达GIPR和GLP-1R,而且这两种受体调控胰高血糖素分泌。根据以往报道，GLP-1R激动剂对胰高血糖素分泌的抑制作用超过了GIPR激动剂的刺激作用，GLP-1和GIP的联合作用可以降低或者抵消胰高血糖素水平。作者发现，在分离的人源胰岛中hGIP可促进胰高血糖素分泌，GLP-1减少胰高血糖素分泌，两种肽的组合相互抵消，产生与未刺激水平一致的效果。有趣的是，作者发现，替尔泊肽可刺激产生与hGIP相同的胰高血糖素分泌量,但是hGIP与替尔泊肽的联合作用会降低胰高血糖素的分泌，提示可能存在一定程度的脱敏效应。此外，作者发现是GIPR（而非GLP-1R）的拮抗完全阻断了hGIP或替尔泊肽对胰高血糖素分泌的刺激能力。在所有胰岛中，尽管不同供体的胰高血糖素分泌水平不同，替尔泊肽均持续增加胰高血糖素的分泌。这一发现提示,在α细胞中,替尔泊肽对GIPR促胰高血糖素分泌功能的影响超越了其对GLP-1R抑制胰高血糖素分泌的影响。

　　肠促胰岛素葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽1(GLP-1)可介导与营养摄入成比例的胰岛素反应，以促进葡萄糖耐受。GLP-1受体（GLP-1R）激动剂用于治疗糖尿病由来已久，对于2型糖尿病患者而言，GLP-1R激动剂可以恢复胰岛素的产生从而降低血糖，并通过增加饱腹感降低食欲从而降低体重。近年来以风靡全球的减肥药物司美格鲁肽为代表的GLP-1R激动剂类药物展示出安全可耐受并可长期使用可能性。然而尽管GLP1R激动剂的体重减轻作用明显，但与减重手术的疗效相比，仍显效力不足。

　　替尔泊肽（Tirzepatide）是礼来公司（Eli Lilly）开发的糖尿病治疗药物。这是一款GIP受体（GIPR）和GLP-1R的双重激动剂。除具有激活GLP-1R的功能外，替尔泊肽还具有激活GIPR的作用，减少饮食和热量摄入并增加能量消耗。然而，长期以来GIPR并未被看作一种代谢疾病的治疗靶点，有业内人士猜测，替尔泊肽或许只是作为一种“超级”GLP1R激动剂来发挥治疗效果。事实是否如此？

　　2023年6月5日，杜克大学、德国糖尿病研究中心和礼来的研究人员合作，在Nature子刊Nature Metabolism上发表了题为：The incretin co-agonist tirzepatide requires GIPR for hormone secretion from human islets的论文。研究发现了替尔泊肽在小鼠和人胰岛中的不同影响：在小鼠胰岛中替尔泊肽主要通过GLP1R刺激胰岛素分泌，然而在人的胰岛中替尔泊肽通过GLP1R和GIPR刺激胰岛素分泌。替尔泊肽还可以增强人胰岛胰高血糖素和生长抑素的分泌。

　　已有的研究表明GLP-1序列在啮齿动物和人类之间是一致的，而GIP序列在物种间是不同的。由于替尔泊肽是从人GIP（hGIP）序列改造而来，作者在已有研究成果的基础上设计了更加系统的试验方法对替尔泊肽在鼠GIPR（mGIPR）上的效力进行全面分析。结果发现：替尔泊肽在mGIPR上的亲和力-效价比mGIP弱3-60倍，但在mGLP-1R上，却有与GLP-1相似的效价。这一发现一方面表明替尔泊肽的不平衡活性实际可能有利于小鼠β细胞中GLP-1R信号传导，另一方面也说明替尔泊肽在mGIPR上的低效价造成使用小鼠模型研究替尔泊肽功能的局限性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：替尔泊肽(MOUNJARO/TIRZEPATIDE)能降低患者血糖和体重？

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