恩美曲妥珠单抗T-DM1由曲妥珠单抗、不可裂解硫醚连接子和美坦辛的含硫衍生物DM1组成。其作用机制是，当T-DM1与HER2胞外区Ⅳ结构域结合后，通过受体介导内化和溶酶体降解，在细胞内释放足量浓度的活性DM1细胞毒性分解产物，进而与微管蛋白结合，干扰细胞内微管网络，从而导致细胞周期阻滞和细胞凋亡。作为国内外首个获批上市的乳腺癌抗HER2 ADC药物，具有靶向性和细胞毒杀伤的双重抗肿瘤作用，能有效突破抗HER2治疗耐药和患者生存期延长的瓶颈。

　　EMILIA研究及中国桥接研究，这是一项国际多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在评估恩美曲妥珠单抗T-DM1与拉帕替尼+卡培他滨用于既往接受曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗的HER2阳性局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性，共有991例患者（100%曲妥珠单抗经治，高达84%的患者晚期曲妥珠单抗治疗后进展）按照1:1的比例被随机分配至T-DM1组或拉帕替尼+卡培他滨组。

　　亚组分析显示二线或后线使用T-DM1，PFS（二线：10.3个月vs.6.7个月；后线：8.5个月vs.5.7个月）仍有显著获益，且亚洲患者经T-DM1治疗后中位OS（34.3个月vs.22.7个月）显著延长，较拉帕替尼+卡培他滨组降低死亡风险达52%。EMILIA研究的探索性分析表明，T-DM1治疗脑转移患者，OS显著延长超1倍（26.8个月vs.12.9个月，HR=0.382，P=0.0081），显著降低死亡风险61.8%。此外，T-DM1报告的≥3级不良事件（AEs）更少（41%vs 57%），患者依从性更高[5]。基于该研究成果，FDA于2013年2月批准T-DM1应用于既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌。

　　鉴于T-DM1展现出的显著生存获益，在第二次期中OS分析（中位随访时间24.1个月）后，拉帕替尼+卡培他滨组（n=496例）患者中，136例（27%）交叉换组至T-DM1组，而T-DM1治疗带来的生存优势一直持续至最终OS分析。由拉帕替尼+卡培他滨转为T-DM1治疗的患者，其中位OS为24.6个月，而T-DM1组为29.9个月，较之延长了5.3个月，与既往公布的5.8个月近似，该结果依然有力支持了T-DM1针对曲妥珠单抗耐药患者的重要治疗地位，并提示交叉治疗的患者OS也可从T-DM1获益。

　　此外，EMILIA研究的患者报告结局（PRO）数据显示，T-DM1相比拉帕替尼+卡培他滨，症状恶化时间更长（7.1个月vs.4.6个月，HR=0.796，P=0.0121），症状改善率更高（55.3%vs.49.4%，P=0.0842），此外，虽然在基线时两组腹泻发生率相似，但在使用拉帕替尼+卡培他滨治疗期间，报告腹泻症状的患者数量增加了1.5-2倍，而T-DM1组仍接近基线水平，即T-DM1的腹泻发生率更低，用药安全性更高。因此恩美曲妥珠单抗T-DM1可作为曲妥珠单抗、拉帕替尼治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者的标准治疗选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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