脊髓损伤后，在损伤部位会产生以髓鞘蛋白（myelin）为首的抑制再生微环境，往往造成损伤部位轴突延伸抑制和神经元分化障碍，给脊髓损伤治疗带来巨大的挑战。

　　myelin通过激活表皮生长因子受体-细胞外调节激酶（EGFR-ERK）通路抑制神经干细胞向神经元分化，而抗癌药西妥昔单抗Cetuximab作为EGFR的单克隆抗体可以拮抗myelin的抑制作用促进神经干细胞定向神经元分化。

　　研究结果显示，当用小分子抑制剂Gefitinib或PD98059将EGFR-ERK通路阻断后，myelin对神经元分化的抑制效应降低，神经元的分化比例升高。进一步的研究结果发现，myelin可以抑制神经元分化命运决定因子TRIM32（Tripartite motif protein 32，三重基序蛋白家族）的表达，当EGFR-ERK通路被抑制时，myelin抑制TRIM32表达的效应降低，神经元分化作用得到增强。同时，IP实验证明ERK通过与TRIM32间的相互作用调控神经元的分化。功能研究表明，在神经干细胞中过量表达TRIM32蛋白，可以拮抗myelin对神经元分化的抑制作用，促进神经干细胞向神经元分化。西妥昔单抗Cetuximab可通过EGFR-ERK-TRIM32信号通路调控神经干细胞定向神经元分化促进脊髓损伤再生修复。

　　在体内研究中，研究团队大鼠体内通过慢病毒介导TRIM32蛋白的过表达，发现脊髓全横断损伤后在损伤区有新的神经元产生。此外，在脊髓全横断损伤后，通过原位给予以及腹腔注射持续给予EGFR-ERK抑制剂，可以增加损伤区TRIM32蛋白的表达。在TRIM32过表达的基础上，可以观察到损伤区有新的Tuj-1阳性的神经元以及NeuN阳性的成熟神经元出现，谱系示踪的方法进一步证明这些神经元是由nestin阳性的神经干细胞分化而来，且治疗组动物出现明显的运动功能恢复。

　　综上所述，本研究发现myelin通过激活EGFR-ERK通路抑制神经干细胞向神经元分化，并首次证明了TRIM32作为ERK下游的靶标参与调控神经干细胞向神经元的分化过程。通过西妥昔单抗Cetuximab或者小分子抑制剂阻抑EGFR-ERK通路可以上调TRIM32的表达，进而可以拮抗myelin对神经元分化的抑制作用，促进脊髓全横断损伤后损伤区nestin阳性的神经干细胞向神经元分化，增强脊髓损伤后运动功能的恢复。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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