伏立诺他(vorinostat)是一种组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)抑制剂，通过干扰去乙酰化酶的活性达到治疗目的。2006年10月6日美国FDA批准伏立诺他上市用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma,CTCL)。伏立诺他的研发始于科研人员偶然发现二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide,DMSO)具有诱导白血病细胞分化的作用。

　　伏立诺他是首个HDAC抑制剂，了解它的研发历程，对于其他HDAC抑制剂的新药开发有重要意义。

　　早在1971年，就有人发现含二甲基亚砜(DMSO)溶液具有将鼠类红白血病细胞转化为红细胞的能力；到1975年，有人发现，某些含氮化合物有着比DMSO更强的活性，测定这些化合物的偶极矩，发现它们有着共同的特点：偶极矩越大，极性越大，它们的活性就越强。之后研究人员在1976年合成出了六亚甲基二乙酰胺(HMBA)这个化合物，当时证明该化合物比之前所有化合物都有更优的抗肿瘤活性，并且该化合物的活性与中间亚甲基的个数有关，含6个亚甲基的化合物的活性最高。并对该化合物做了临床实验，但在Ⅱ期临床试验中发现，它只能缓解骨髓增生异常综合征和急性骨髓性白血病的症状，并且患者对该药耐受性较低，药物在体内代谢的半衰期只有1.5 h。

　　研究人员继续寻找极性更大的基团，在异羟肟酸基这里找到突破口。异羟肟酸基既可以与Zn2+等离子发生络合作用，也极易形成氢键。研究人员合成了许多双异羟肟酸基化合物，其中双异羟肟辛二酸(SBHA)的活性令人满意。双异羟肟酸基团比双酰胺基团的活性强很多。

　　之后，研究人员又合成了比SBHA活性还要高6倍的化合物HASA。在考察完活性、稳定性等性质之后，HASA各项指标均胜出，成为有前途的先导化合物。

　　后来经过一系列实验得出：HDAC是伏立诺他的靶点，伏立诺他可以选择性的调控基因表达，部分抑制HDAC 1与3，造成乙酰化的组蛋白2A，2B，3和4在细胞中大量积累，进而抑制DNA的转录，造成细胞凋亡。

　　在I期临床试验中，伏立诺他显示广泛的抗肿瘤活性，并且作为口服用药，患者使用极为方便。伏立诺他对多种血液癌症(包括霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、T细胞淋巴瘤)和多种实体瘤(包括甲状腺瘤、肾癌、喉癌等)有效。不良反应包括：疲劳，腹泻，厌食和脱水等，一般在用药4-7天后出现。I期临床试验取得很好的效果。

　　在Ⅱ期临床研究中发现，伏立诺他对T细胞淋巴瘤有显著的治疗效果，并可以用于之前用药都失败的患者。对患者的肿瘤细胞进行体外培养，发现伏立诺他选择性诱导恶性T细胞凋亡和调节组蛋白乙酰化水平。经过3期临床试验，美国FDA于2006年批准伏立诺他用于T细胞淋巴瘤的治疗。

　　伏立诺他虽然只有中等的抑制效果，并且其中的异羟肟酸基团也存在一定的毒性，HDAC广泛存在于染色质中，使用伏立诺他会导致机体可能出现不良反应。但它作为首个HDAC抑制剂，实现了从DMSO到药物的飞跃，为以后研发出更强安全性更高的HDAC抑制剂提供了范本。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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