复发或难治性MCL(R/RMCL)是一个显著未被满足需求的领域，尤其是存在TP53异常等高危特征时，其与当前治疗的治疗耐药和/或早期治疗失败相关。临床前和临床数据支持伊布替尼在单采产物适应性、细胞因子释放综合征(CRS)消除和CAR-T扩增中的潜在作用。TARMAC研究是一项研究者发起的多中心试验，评估伊布替尼和抗CD19 CAR-T产品tisagenlecleucel(tisa-cel)的时间限制性联合治疗R/RMCL的疗效和安全性。

　　患者经中心实验室确诊为R/RMCL，伴有放射学可测量或形态学骨髓疾病、器官功能良好且既往未接受过CAR-T。允许既往暴露于BTKi。在白细胞分离术前至少7天开始伊布替尼（560mg/天）治疗，并在整个可选的桥接、淋巴细胞清除（氟达拉滨25mg/m2和环磷酰胺250mg/m2，每日一次，共3次）期间持续治疗，直至tisa-cel输注后6个月。分子谱分析包括：t(11;14)和del(17p)的FISH；以及二代测序。通过流式细胞术（灵敏度在10-4和10-5之间）和高通量免疫球蛋白测序(IgHTS)（灵敏度在10-5和10-6之间；AdaptiveBiotechnologies）评估治疗和随访期间外周血(PB)和骨髓(BM)样本的可测量微小残留病灶(MRD)。CAR-T定量采用数字PCR法。使用光谱流式细胞术描述基线和治疗期间PB样本的免疫学特征。主要终点为治疗后第4个月(M4)时根据Lugano标准评估的完全缓解(CR)率，关键次要终点包括安全性、MRD阴性率、ORR、PFS、DOR和OS。

　　21例患者入组，1例撤回知情同意，共20例接受输注。中位年龄为66岁（范围41-74岁），75%为男性。中位既往治疗数为2（范围1-5线）；55%的患者既往接受过自体移植。10例患者(50%)既往接受过BTKi，9例为难治性。4例患者需要桥接：维奈克拉(n=1)或化疗(n=3)。18例患者的基因组结果可用，8/18(44%)显示一个或多个TP53突变。8例患者携带del(17p)，其中7/8例还携带TP53突变，提示双等位基因TP53功能障碍。

　　伊布替尼治疗耐受良好，平均剂量强度达到97%。tisa-cel输注后，75%的患者发生CRS；11/15例(73%)为1-2级，4/15例(27%)为3级，无4级事件。观察到1例ICANS（2级）事件完全消退。在1例患者中观察到与感染相关的房颤。总体3级和4级毒性见于75%和50%的患者，未发生死亡。

　　中位随访时间为13.0个月（范围：3.5-21.4）。ORR为90%(CR率85%，PR率5%)，至最佳缓解的中位时间为1个月（范围1-4）。在输注后M4，16例患者(80%)达到CR，4例患者出现疾病进展。14例患者（占所有患者的70%）的PB和BM经流式细胞术检测显示MRD阴性；8/14例患者的IgHTS检测结果也为阴性。BTKi初治和暴露人群第4个月的CR率(CRR)分别为90%和70%。尚未达到中位DOR，估计83%的缓解患者在12个月时仍保持缓解。预估12个月PFS率为75%，OS率为100%。TP53野生型和TP53突变患者的缓解率和缓解持续时间相似，12个月时的CRR分别为78%和71%。

　　流式细胞术显示，M4时MRD阴性CR的患者（深度缓解者）的CAR-T峰值（Cmax25.4vs8.5CAR19拷贝/1000RPP30；p=0.032）和第28天CAR-T曲线下面积（356vs141CAR19拷贝/1000RPP30；p=0.039）高于进展者或MRD阳性患者。深度缓解者的免疫学分析显示基线和白细胞分离前CD8+/HLA-DR-/PD1+Temra人群显著降低，与制备前T细胞表型耗竭较少一致。

　　无论既往BTKi暴露和/或TP53状态如何，伊布替尼和tisa-cel的时间限制性联合治疗是R/RMCL的高效治疗方法，可获得高缓解率。深度缓解与更稳健的CAR-T扩增和较少消耗的基线T细胞状态相关，安全性可控。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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