MET扩增是重要的EGFR靶向治疗继发耐药机制，通过EGFR和MET两个靶点的药物联合有可能克服耐药改善患者生存。AACR大会报道MET靶向药特泊替尼联合吉非替尼治疗MET扩增，T790M阴性的EGFR靶向治疗耐药患者，中位总生存期达37.3个月，远超化疗组的13.1个月。

　　INSIGHT研究：是一项开放标签、1b/2期、多中心、随机对照研究，纳入亚洲国家一、二代EGFR靶向药耐药，伴有MET扩增和/或过表达且T790M阴性的EGFR突变患者。MET扩增定义为MET基因拷贝数 (GCN) ≥5 和/或FISH 检测MET : CEP7≥2。 MET过表达定义为免疫组化MET IHC 2+/3+。

　　入组患者随机分配接受特泊替尼 500 mg+吉非替尼 250 mg 每天一次口服或化疗结果入组19例MET扩增患者，其中 GCN ≥5，n=18；MET：CEP7≥2，n=13；MET IHC 3+，n=17。入组患者中位年龄为 60.4 岁，68.4% 为从不吸烟者，既往接受的 EGFR 靶向药分别为吉非替尼（57.9%）、阿法替尼（21.1%）、厄洛替尼（10.5%）和埃克替尼（10.5%）。

　　特泊替尼+吉非替尼治疗（12例）的中位持续时间为11.3 个月（范围：1.1-56.5），分别有6例患者（50%）和3例患者（25%）的治疗持续时间超过1年和超过4年。

　　在MET扩增患者中特泊替尼+吉非替尼与化疗相比显著改善了各个疗效指标，中位无进展生存期（PFS）为16.6 vs 4.2个月，中位总生存期（OS）为37.3 vs 13.1个月，客观缓解率（ORR）为66.7% vs 42.9%，中位缓解持续时间（DOR）为19.9 vs 2.8个月。

　　在 MET IHC 3+患者（n=34；包括 17例MET扩增患者）中，特泊替尼+吉非替尼相比化疗同样显著改善了PFS和OS，中位PFS为8.3 vs 4.4个月，OS为29.1 vs 17.9个月。

　　安全性方面，特泊替尼 + 吉非替尼组有 7 名患者 (58.3%) ， 化疗组有 5 名患者 (71.4%) 发生治疗相关的 ≥3 级不良事件。特泊替尼 + 吉非替尼组各有4例≥3 级脂肪酶升高（33.3%）和淀粉酶升高（33.3%），而化疗组为0。化疗组各有2例≥3 级贫血（28.6%）、白细胞减少（28.6%）和中性粒细胞减少（28.6%），而特泊替尼+吉非替尼组为0。

　　INSIGHT研究提示MET靶向药在克服MET扩增导致的EGFR靶向治疗耐药的巨大潜力，特泊替尼联合吉非替尼相比化疗显著延长MET扩增患者的总生存期。部分患者的持续治疗时间长达4年以上，令人印象深刻！不过INSIGHT研究仍留下一些问题有待解答。

　　首先MET IHC 2+/3+对疗效是否有影响？由于入组的MET扩增患者中IHC 2+的患者很少，只有2例，因此难以分析。此外单纯MET IHC 3+的患者是否有获益呢？虽然INSIGHT研究分析显示MET IHC 3+患者接受特泊替尼+吉非替尼治疗有获益，但这些患者中有一半是MET扩增，因此不能排除是由MET扩增患者驱动的获益。

　　其次后续治疗方面，作为对照的化疗组，相比特泊替尼+吉非替尼组，极少患者后续接受MET靶向治疗，这是为什么？是化疗导致MET扩增消失还是有其他原因？对照组后续缺乏MET靶向治疗肯定会明显影响生存期。

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