2型糖尿病作为一种代谢性疾病，近年来又被发现是一种炎症性疾病，其中多种炎性因子与其发生、发展相关，例如TNF-α、IL-6、IL-1以及C反应蛋白等。这也就提示2型糖尿病与风湿免疫疾病有着共同的发生机制，那么在同时罹患糖尿病和类风湿关节炎（RA）的患者能否通过抑制相同炎症因子通路获得双重获益？TNF-α、IL-6、IL-1，哪个通路的抑制剂是这类患者的优选药物？

　　意大利L'Aquila大学生物技术与应用临床科学系风湿病学科Piero Ruscitti等针对此问题进行了一项研究。研究证明，伴有2型糖尿病的RA患者使用人IL-1受体拮抗剂阿那白滞素（anakinra）治疗的效果优于肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂，其血糖和炎症指标均能够更有效地获得改善，结果提示IL-1通路对同时患有2型糖尿病的RA患者较无2型糖尿病的RA患者更有效。研究结果于2019年9月12日在线发表于PLOS Medicine上。

　　越来越多的证据表明，2型糖尿病与RA具有相同的炎症反应。IL-1是2型糖尿病与RA常见的共同致病因子，提示可以作为共同的治疗靶点。我们对比了IL-1受体拮抗剂阿那白滞素与TNF抑制剂对RA和2型糖尿病患者血糖和炎症指标的改善作用。

　　在一项多中心、开放标签、随机对照试验中，39例同时罹患RA和2型糖尿病的患者（年龄62.72±9.97岁，女性占74.4％）被随机分至阿那白滞素或TNF抑制剂治疗组，以评估这些药物控制2型糖尿病代谢的功效。阿那白滞素治疗组获得显著的代谢改善，治疗3个月和6个月糖化血红蛋白均显著降低，而TNF抑制剂组无明显改善。无严重不良事件，低血糖或死亡的发生。

　　研究结果表明，IL-1抑制可能可以考虑作为治疗RA合并糖尿病患者的靶点。通过抑制IL-1来管理炎症性疾病及代谢性合并症可以带来一致的获益，包括患者的依从性、心血管疾病风险以及医疗健康成本。研究存在一些局限性，主要为开放标签设计，未来有必要开展进一步的研究来阐明此主题。

　　此项研究是一项小规模、开放标签、多中心的随机对照研究，在2013年至2016年期间入组了患有RA和2型糖尿病的受试者。受试者随机接受阿那白滞素或一种TNF抑制剂（阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、英夫利西单抗或戈利木单抗）。主要终点为糖化血红蛋白（HbA1c）的百分比变化。

　　本研究设计的样本量为200；然而，在开始招募后12个月的计划中期分析时，研究人员仅招募了10例随机分配接受阿那白滞素的患者和9例随机分配接受TNF抑制剂的患者。这对是否能够达到计划样本量提出了巨大挑战，同时可能影响最终研究结果的分析。尽管存在该问题，但研究人员发现阿那白滞素和TNF抑制剂在3个月后HbA1c%方面存在0.71个粗临床差异，并决定继续进行分析。

　　最终研究人群包括39例合格受试者，其中70%为血清阳性RA患者和活动性RA[疾病活动度评分-28（DAS28），5.54；C反应蛋白，11.84mg/L]。其中，22例患者被随机分配接受开放标签阿那白滞素，17例被随机分配接受TNF-α抑制剂。所有患者继续使用其常规治疗RA和糖尿病的药物。

　　所有参与者至少随访6个月后进行了一次计划外中期分析。这次分析结果证实了3个月分析中观察到的结果。在校正相关RA和2型糖尿病临床混杂因素后，线性模型中阿那白滞素治疗组患者的HbA1c%显著降低：3个月时-0.85（P<0.001），6个月时-1.05（P<0.01）。而TNF-α抑制剂治疗组在3个月和6个月两个时间点的HbA1c%均无显著降低。由于阿那白滞素的早期获益，研究符合提前停止规则。两组均观察到RA疾病活动度进行性降低，而阿那白滞素治疗组获得好的治疗应答（按照EULAR好的临床应答标准）比例高于抗-TNF组（95.0% vs. 62.50%, P=0.030），同时3个月时阿那白滞素治疗组DAS28评分低于抗-TNF组。

　　作者写道，“研究假设被非预期证明早于预定时间表，并且与TNF抑制剂治疗者相比，阿那白滞素治疗组更多患者达到主要终点。我们的结果表明，阿那白滞素抑制 IL-1可能能够靶向治疗这两种疾病，使用单药可能同时有助于治疗炎症和代谢性疾病。”

　　作者进一步解释说，“将我们的结果与既往的2型糖尿病研究进行比较，我们观察到 HbA1c%的降低更为明显，表明在RA的背景下，2型糖尿病的炎性发病机制可能会起到更大的作用。”他们还表明，在患有2型糖尿病的RA患者中，靶向IL-1的治疗也可能降低这些患者的心血管疾病风险。

　　研究人员认为，他们的研究数据支持将IL-1抑制作为同时罹患RA和2型糖尿病患者的靶向治疗，这一治疗策略可能改善这部分RA患者的依从性，并降低其罹患心血管疾病的风险。

　　作者承认研究的局限性，包括开放标签设计、计划外中期分析、样本量小、缺乏一些实验室评价以及大多数参与者正在使用其他药物。

　　Marc Y. Donath博士是瑞士巴塞尔大学医院内分泌学、糖尿病和代谢学的主任，她认为这项研究的结果令人兴奋，并进一步解释说：“因为通常情况下，拮抗IL-1对于RA患者疗效不佳，而抗TNF疗效会更好。但是在这项研究中，同时罹患RA和2型糖尿病的患者经治疗后，其RA疾病活动度都在逐渐降低。RA和2型糖尿病间有很强的相关性，IL-1系统的病理性激活是两种疾病进展的共同通路。”

　　Donath补充说，“这是一项研究者发起的研究，并非企业发起。在这种类型的研究中，几乎毫不例外都存在招募问题，常常需要调整试验设计。不过，研究的统计仍然是可靠的，药物的疗效也很强，在第6个月时HbA1c降低-1.05，P<0.001，并且随着时间的推移HbA1c仍保持稳定水平。因此，研究结论仍然是可靠的。”如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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