新药联合有望为复发或难治性（relapsedor refractory, R/R）B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-cellnon-Hodgkin lymphoma, B-NHL）和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma, CLL/SLL）患者提供更多治疗选择。抗CD20单克隆抗体（如利妥昔单抗）已改变了B细胞恶性肿瘤的治疗，并且是B-NHL和CLL治疗方案的主要组成部分。磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K）-δ抑制剂是一类新型药物，由于PI3K-δ在造血细胞中特异性高表达，以及该蛋白在NHL中的表达上调，此类药物在B细胞恶性肿瘤中具有治疗潜力。之前一项在R/R CLL中idelalisib联用利妥昔单抗 vs 利妥昔单抗单药的3期试验显示，与单药利妥昔单抗相比，联合用药具有更高的缓解率和更好的生存结局。但是，idelalisib具有相当大的毒性（如腹泻/结肠炎、感染、肝毒性），需要特别的治疗方案。具有抗p110-δ亚型作用的新型PI3K抑制剂duvelisib和copanlisib通常较idelalisib具有更低的肝毒性，但由不良事件（adverse events, AEs）导致的治疗中断率仍然很高。

　　Ublituximab和厄布利塞分别是靶向CD20和PI3K-δ的新型化合物，均在CLL和B-NHL中显示出良好的单药作用和安全性。Ublituximab是新一代靶向CD20抗原上的独特表位的1型嵌合单克隆抗体，该表位不同于利妥昔单抗、ofatumumab和obinutuzumab；它经糖基化改造，具有一个低岩藻糖含量的可结晶片段（fragment crystallizable, Fc）区域，从而增强了抗体依赖的细胞毒作用。厄布利塞是每日服用一次的PI3K-δ和酪蛋白激酶-1 Ɛ抑制剂，其结构与已获批准或正在研发中的其他PI3K-δ抑制剂不同，对PI3K-δ，亚型的选择性更高。临床前研究显示，ublituximab和厄布利塞的联合用药具有协同活性作用。

　　Ublituximab和厄布利塞的单药研究报道了这些化合物在CLL和B-NHL中的临床疗效和良好的安全性。在一项1/2期试验中，ublituximab单药治疗R/R CLL和B-NHL显示出令人鼓舞的缓解率和良好的耐受性，未出现剂量限制性毒性（dose-limiting toxicities, DLTs）或非预期的不良事件（adverse events, AE)。有报道表示CLL患者中有持续的淋巴细胞减少，包括利妥昔单抗治疗无效的患者。在一项纳入CLL、B-NHL或霍奇金淋巴瘤患者的1期厄布利塞单药研究中，厄布利塞的剂量从每日50 mg增至1,800 mg，2期推荐剂量确定为每天800mg。大多为1级或2级毒性，最常见的AE为腹泻（40% 1/2级，3% 3级）、恶心（41% 1/2级，1% 3级）和疲劳（28%1/2级，3% 3级）。在所有试验剂量和所有疾病类型中，37%的R/R血液系统恶性肿瘤患者对厄布利塞有客观缓解，且73%的患者疾病负荷减轻。

　　厄布利塞单药的良好安全性使其成为联合用药研究的理想选择。厄布利塞单药治疗与3/4级腹泻（3%）和3/4级结肠炎（2%）的发生率低相关。厄布利塞的长期安全性分析表明随着时间的推移，腹泻、结肠炎、转氨酶增高和肺炎的发生率仍然很低。因此，包含厄布利塞的各种联合用药目前正在进行临床研究，如厄布利塞联合ibrutinib、厄布利塞联合obinutuzumab和苯丁酸氮芥，以及ublituximab联合厄布利塞和ibrutinib；现有的中期研究数据均显示CLL和B-NHL患者的总缓解率（overall response rates, ORRs）至少达80%。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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