生命与自然共存35亿年，进化与更替不断发生，催生了相生相克的天然产物。1969年，科学家首次发现一种加勒比海鞘Ecteinascidia turbinate的乙醇粗提物具有抗肿瘤活性。1990年，美国伊利诺伊大学Rinehart教授进一步分离纯化，得到其中核心活性成分。因其质谱分子量为743，所以命名ET-743，并确认其绝对构型（J. Nat. Prod.1990, 53, 771）。

　　ET-743分子结构十分独特并极具合成挑战双四氢异喹啉跨环骨架；11个氧原子的高氧化态；三个多取代、强富电子四氢异喹啉AB、DE与GH环；高敏感、不稳定C21半缩醛胺结构；螺环杂季碳手性中心；大位阻、高张力、易断裂苄位碳硫键。

　　1994年，西班牙制药公司Pharma Mar购买了该分子专利，开始了ET-743的成药开发之路。1996年，W. Kohn等人首次提出了ET-743结构中C21位半缩醛胺结构与DNA分子链的共价结合是发挥抗肿瘤作用的重要原因：在体内，C21位羟基可以结合质子，脱水后形成高活性亚胺阳离子；随后，DNA双螺旋结构碱基对的鸟嘌呤裸露氨基会对亚胺阳离子加成；进而，得到DNA分子链与ET-743的共价结合物，阻止DNA复制与转录；A-E五环骨架完美嵌套于DNA结构中，形成特异性结合；顶部螺环结构处于DNA分子链外侧，干扰转录因子，引起下游转录抑制。如果将C21位羟基替换为羰基或氢原子，该分子的抗肿瘤活性便会消失，这也进一步佐证了其抗肿瘤的独特机制。相比之下，顺铂、紫杉醇、长春碱等抗癌药物，机制均为加强微管蛋白聚集、抑制癌细胞有丝分裂，所以，ET-743给传统抗癌药物耐药患者带来了新的希望。

　　1997年，Pharma Mar公司正式将ET-743推入临床实验，进一步明确它对卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤的体内抑制活性比紫杉醇还高10-1000倍（Nat. Med.2001, 7, 961）。2007年，ET-743正式被欧盟批准用于软组织肉瘤的治疗，商品名为曲贝替定。2015年，曲贝替定又被美国FDA批准用于不可切除或转移脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者的治疗。除了软组织肉瘤，曲贝替定也在欧洲、加拿大等地区获得批准用于治疗铂类药物敏感的复发性卵巢癌。由于每吨海鞘中仅仅只能提取得到一克曲贝替定，同时结构复杂合成难度极大，导致该药2009年在美国大药房的价格高达4000美元/毫克。2020年，曲贝替定类似物卢比替定再次由FDA批准为小细胞肺癌孤儿药在美上市。同时，卢比替定发现的适应癌种还有乳腺癌（三期临床），作为子宫内膜癌连用药时，效果也大大优于传统铂类药物。

　　源于曲贝替定重大的应用价值及合成挑战，世界上多个著名合成课题组对其进行研究，包括全合成、半合成及形式合成多条合成路线。1996年，Corey小组里程碑式地完成了曲贝替定的首次全合成。该路线以不对称氢化获得非天然氨基酸手性，分子间及分子内Pictet-Spengler反应构建type I型五环骨架，氧化去芳构化/硫杂Michael加成搭建十元含硫桥环，这对后续合成工作具有重要借鉴意义。2000年，西班牙Pharma Mar公司开发了一条半合成工艺路线，在Corey路线基础上，以生物发酵所得结构极为相似的番红菌素B为起始原料，以21步1%的总收率解决了当时药物研发原料药供应问题。2002年，Fukuyama小组以四组分Ugi反应、分子内Heck偶联作为关键步骤构建了C4位羟基取代的type II型五环骨架，再利用Corey小组路线实现了十元硫桥环构建。但该路线片段合成步骤较长，线性步骤高达50步，限制了该路线的应用可能。2006年，祝介平小组利用相转移催化剂，以便宜易得的甘胺酸衍生物合成了手性氨基酸片段，以Garner醛为PS环化前体，单一选择性的构建了四氢异喹啉环并引入手性氨基，该路线为手性片段连接提供了新思路。同年，Danishesky小组以烯烃的PS环化反应为关键步骤实现了曲贝替定的形式合成。2008年，Williams小组利用此前发展的自由基PS环化反应成功构建了正确的C1手性中心并完成了曲贝替定的形式合成。2013年，Fukuyama小组在前期工作基础上，以分子间Heck偶联、分子内Aldol反应实现了B环及C1手性的构建，并将合成步骤精简至28步。2017年，张福利团队在2000年半合成工艺路线基础上进一步优化，与企业深度合作。2019年，马大为老师利用光催化碳氢键活化巧妙构建了A环二氧戊环单元，合成了Corey路线type I型中间体，该方法突破了由片段一到片段二的高效转化，令合成线性步骤降至26步且克级规模制备，极大的提高了曲贝替定合成效率。陈小川小组同年采用四氢异喹啉片段偶联法以28步简洁地实现了形式合成。

　　华东师大姜雪峰课题组致力于具有重要药用价值天然产物的全合成研究（Chem. 2022; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 20609; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 1334; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 9028; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 14960.），已实现ETP家族、白坚木碱家族、长春花碱家族、小檗碱家族、两面针碱家族、腊梅碱家族等多个成药天然产物家族集成式全合成。近期，该课题组从便宜易得手性原料天然氨基酸出发，通过立体专一PS环化、分子间Aldol缩合、钯络合诱导脱羧不对称质子化，实现了曲贝替定、卢比替定及renieramycin T的全合成。

　　从L-酪氨酸衍生物12出发，通过不对称PS环化、分子间Aldol缩合快速实现了分子骨架的搭建，进而脱除苄位羟基得到PS环化前体19。由于A环二氧戊环单元中，氧孤对电子会参与到苯环的P-π共轭中，令共轭芳香性大幅增强，很难通过去芳构化进攻相对富电子的亚胺。作者通过制备高活性酮酸二乙酯衍生物成功实现了其PS环化，再经过Strecker反应构建了五环骨架21。对于关键C1手性中心的构建，通过对不同酸性质子供体的考察，发现DBA能以72%的单一立体选择性得到目标构型产物。该手性产生的主要原因在于：钯与氮配位后形成的络合物会在刚性骨架结构上面空间形成屏蔽，所以，钯的烯醇化物更倾向于从面下获取DBA质子，得到高立体选择性的22与4。

　　最后，分别从五环骨架化合物22和4出发，经过C1侧链的连接修饰/硫桥环化，以22-27步线性步骤完成了曲贝替定、卢比替定以及renieramycin T 的全合成。值得指出的是，其中18步为克级规模制备，为该分子的工艺合成和新药发现提供了新的有效途径。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

　　更多药品详情请访问 曲贝替定  https://www.kangbixing.com/drug/qbtd/