ALK基因重排在非小细胞肺癌中阳性率为3%～5%。近年来，ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的治疗为患者的长生存带来了革命性的变化。目前上市的ALK抑制剂有一代克唑替尼 (Crizotinib）、二代塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼 （Alectinib）、恩沙替尼（Ensartinib）、布加替尼（Brigatinib）以及三代洛拉替尼（Lorlatinib）。

　　然而，随着ALK抑制剂的临床应用，目前已鉴定出多种ALK耐药突变,尤其是难治性复合突变，如I1171N+F1174I或I1171N+L1198H对所有获批的ALK抑制剂均显示耐药。2021年2月《Nature Communications》杂志发表了日本学者的临床前研究发现，吉列替尼可克服洛拉替尼的耐药性。

　　研究人员发现，吉列替尼在细胞和动物试验中对ALK抑制剂耐药的单突变和I1171N复合突变都具有抑制作用，尤其在体内试验中，携带I1171N+F1174I复合突变的小鼠皮下移植瘤经吉列替尼治疗后明显缩小。

　　此外，吉列替尼对NTRK阳性癌症(包括恩曲替尼耐药的NTRK1 G667C突变）和ROS1融合阳性癌症均有效。本文将重点介绍吉列替尼对ALK耐药突变和旁路激活的影响。

　　吉列替尼适于插入ALK的ATP结合口袋而不会产生任何空间位阻。ALK激酶结构上通过E1197、M1199和E1210以氢键“锁住”吉列替尼。具有覆盖看门基因L1196M、I1171N复合突变等一系列突变，抑制ALK野生型和ALK耐药突变的功能。

　　研究数据表明，吉列替尼对ALK野生型、ALK单个突变和复合突变都具有较高的抑制活性(表1)。

　　与已批准的ALK抑制剂相比，吉列替尼对EML4-ALK I1171N+F1174I和I1171N+L1198H突变的半抑制浓度（IC50）更低，抑制活性更高。对L1198F更敏感，类似于克唑替尼(表1)。

　　吉列替尼等药物对EML4-ALK野生型和I1171N复合突变的抑制活性（Ba/F3细胞）,在动物试验中，吉列替尼30mg/kg治疗可以诱导EML4-ALK野生型细胞小鼠皮下移植瘤缩小。H3122细胞和JFCR-028-3细胞小鼠皮下移植瘤模型。随机接受对照组、阿来替尼（30mg/kg）或吉列替尼（30mg/kg）治疗对第一代和第二代ALK抑制剂的耐药突变具有治疗活性

　　数据显示，吉列替尼对阿来替尼耐药后出现的I1171T/N/S、V1180L和L1196M等突变都有较好的抑制活性，除G1202R外，IC50均＜30nm。另外，对克唑替尼或塞瑞替尼耐药的多种突变（除D1203N外）如C1156Y、F1174V、F1245V、G1269A、T1151K、F1174I、L1196Q也有良好的抑制作用。动物试验显示，相比阿来替尼，吉列替尼30mg/kg治疗可使耐药患者来源细胞的小鼠移植瘤缩小。吉列替尼对第一/二代ALK-TKI耐药突变的抑制活性（a）对不同耐药突变的IC50；（b）体内试验（MCC-003细胞小鼠皮下移植瘤模型）

　　细胞试验显示，吉列替尼可抑制洛拉替尼治疗后出现的多种耐药突变，如L1256F、I1171S+G1269A突变，尤其对I1171N复合突变的抑制活性较强（IC50＜30nm）。

　　为了验证上述结果，研究人员对I1171N+F1174I复合突变的小鼠移植瘤给予阿来替尼、洛拉替尼或吉列替尼治疗。结果发现，经过阿来替尼、洛拉替尼治疗的小鼠在短时间内均出现肿瘤复发，而一直用吉列替尼治疗的小鼠肿瘤持续完全缓解超过50天。特别令人惊讶的是，给这些阿来替尼或洛拉替尼复发的小鼠注射吉列替尼后肿瘤立即缩小。

　　吉列替尼对洛拉替尼及阿来替尼耐药的逆转对洛拉替尼耐药突变的IC50；逆转洛拉替尼及阿来替尼耐药的体内试验（JFCR-028-3细胞小鼠皮下移植瘤模型）

　　此外，吉列替尼对多种ALK抑制剂治疗后出现的G1202R+L1196M、D1203N+F1245V和D1203N+L1196M突变也有一定的抑制作用，但活性较弱，其中，G1202R+L1196M以往研究显示对目前所有获批的ALK抑制剂都显示耐药。

　　有趣的是，吉列替尼对I1171N、I1171T、I1171S突变的强抑制活性，和对G1202R+L1196M活性的不足，可以和作为ALK四代药研发的TPX-0131在相应突变的治疗活性相互弥补。

　　ALK-TKI耐药机制大致可分为ALK依赖或ALK非依赖，即所谓的旁路激活，如EGFR和MET等。既往有研究证实，AXL通路活化与EGFR抑制剂的低疗效和EGFR阳性肺癌的耐药有关。另外，在经过多种ALK抑制剂等治疗后，患者的肿瘤病灶中可出现KRAS G12C和KRAS G13D突变。推测这些也是ALK抑制剂获得性耐药的关键因素。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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