然而，对于那些具有经典EGFR突变、外显子 19 缺失和 L858R 替代的患者，她认为医生将根据循环肿瘤 (ct)DNA 结果将化疗添加到 EGFR TKI 一线治疗的那一天很快到来，存在奥希替尼无法根除的持久性细胞亚群，而化疗可能能够靶向这些细胞。此外，保留化疗是次优的，因为许多患者从未进行二线治疗。
来自 2 个 3 期试验的数据，日本的 NEJ009 和印度的一项比较吉非替尼 (Iressa) 与吉非替尼加培美曲塞 (Alimta) 和卡铂化疗的试验表明，在 TKI 中加入化疗可带来生存益处。
在印度试验中，携带EGFR敏感突变且 ECOG 体能状态为 0 至 2 的晚期 NSCLC 患者被随机分配至每天口服吉非替尼 250 mg (n = 176) 或吉非替尼加培美曲塞 500 mg/m 2和卡铂曲线下面积 (AUC) 5 静脉注射，每 3 周一次，持续 4 个周期，然后维持培美曲塞 (n = 174)。百分之十八的患者有脑转移。主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期 (OS)、反应率和毒性。
中位随访 17 个月（范围 7-30）时，联合治疗组的放射学反应率为 75%，单药治疗组为 63%。（P = .01）。联合疗法的估计中位 PFS 为 16 个月（95% CI，13.5-18.5），而单药疗法为 8 个月（95% CI，7.0-9.0）（疾病进展或死亡的 HR，0.51；95% CI，0.39） -0.66；P <.001）。估计的中位 OS 也有利于该组合（未达到 vs 17 个月；死亡风险比，0.45；95% CI，0.31-0.65；P <.001）。
在 NEJ009 中，研究人员招募了年龄在 20 至 75 岁之间且未接受化疗的 IIIB 或 IV 期患者或携带EGFR突变的复发性非鳞状非小细胞肺癌患者。患者还需要具有 0 或 1 的 ECOG 体能状态，以及足够的器官功能。
所有患者每天一次口服 250 mg 吉非替尼。联合治疗组的患者还在 3 周周期内接受卡铂 AUC 5 和 500 mg/m 2培美曲塞，最多 6 个周期，然后同时接受吉非替尼和培美曲塞维持治疗。如果联合治疗组的患者不能耐受吉非替尼或化疗，则允许他们继续接受其余药物的治疗。
2022 年发布的更新数据显示，在联合治疗组中，平均 OS、2 年 OS 率和 5 年 OS 率分别为 49.0 个月、77.1% 和 39%。吉非替尼组的这些数据分别为 38.5 个月、69% 和 34%（HR，0.822；95% CI，0.639-1.058；P = .127）。3
第二次进展时间 (PFS2) 获益数据显示，接受吉非替尼加化疗的患者 (n = 169) 的校正中位 PFS2 为 20.9 个月（95% CI，18.0-24.0），相比之下为 18.0 个月（95% CI，16.3） -20.7) 对于仅接受吉非替尼治疗的患者（n = 172；HR，0.77；95% CI，0.62-0.97；P = .027）。
对具有相同定义的 PFS2 的另一项分析表明，吉非替尼加化疗组更新后的中位 PFS2 为 32.5 个月（95% CI，29.0-36.6），而吉非替尼单独治疗组为 20.7 个月（95% CI，17.9-24.6） （HR，0.58；95% CI，0.46-0.73；P <.001）。
3 期 FLAURA 2 试验 (NCT04035486) 将研究奥希替尼与顺铂/卡铂和培美曲塞的组合，然后使用奥希替尼/培美曲塞与奥希替尼维持治疗EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC 患者。当患者可以简单地接受口服靶向治疗时，让他们承诺去办公室接受静脉注射治疗可能很困难。“我认为这引出了一个问题，我们能否选择真正需要增加化疗的患者。
确定使用奥希替尼期间进展风险最大的患者将是关键。2 期 SHEDDER (NCT04410796) 是探索一线治疗的最激动人心的试验之一。转移性EGFR突变 NSCLC患者将接受一线奥希替尼治疗。在血浆样本中检测到持续性 ctDNA 的参与者将被随机分配到单独使用奥希替尼或接受化疗。
之前从其他研究中获得的数据表明，这些患者往往表现良好，因此他们只需要继续使用奥希替尼，但知道那些尚未清除 ctDNA 的患者早期复发的风险更高被随机分配到奥希替尼与奥希替尼加化疗，我认为这可能是一项积极的研究，我认为这会让我们有信心对患者说，‘你正在服用奥希替尼，但有高风险因素，你没有清除你的 ctDNA，’这可能更有理由让那个病人接受化疗。”如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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