1型神经纤维瘤病（Neurofibromatosis type 1, NF1）是一种常染色体显性遗传病，患者以皮肤多发牛奶咖啡斑及神经纤维瘤为特征。研究显示，27%的NF1患者通过临床检查证实丛状神经纤维瘤。而影像学检查发现此类肿瘤的比例达50%以上。丛状神经纤维瘤是良性肿瘤，累及多个神经束。此类肿瘤多为先天存在，并在0-10岁发展速度最快。肿瘤可能压迫周围组织结构，产生多种并发症。且此类肿瘤有可能向恶性周围神经鞘瘤转化。由于肿瘤累及广泛，通过手术难以切除，且具有恶变风险，对患者造成严重威胁。
2020年4月11日，美国FDA批准司美替尼（Selumetinib，商品名：Koselugo）上市。司美替尼是选择性MEK抑制剂，可抑制Ras信号传导通路。后者的过度激活常见于NF1相关肿瘤中。该药获批用于治疗2岁及以上的1型神经纤维瘤病（NF1）患者的丛状神经纤维瘤。这是全球首个应用于NF1的靶向药物，有望延长患者的生存时间并改善生活质量。相关研究成果同时发表于权威医学期刊《新英格兰医学杂志》。
本研究选取2-18岁NF1患者，均存在难以通过手术切除并可测量的丛状神经纤维瘤。本研究涉及的患者均存在至少一种因肿瘤导致的并发症。司美替尼按1期临床研究的推荐剂量：25mg/m2 bid口服给药，每28天为一周期，连续进行。如患者存在进展性肿瘤（定义为肿瘤体积在入组前15个月增加≥20%），则在无进展的情况下持续用药。如患者不存在上述情况，则可以服药最多2年。
本研究对患者的生活质量和特定肿瘤造成并发症的改善情况进行了全面性、前瞻性、系统化的评估。包括患儿的自我评价和家长的评价。包括疼痛强度评分（11分数字评级表，NRS-11）；疼痛干扰指数（疼痛对日常生活的干扰）；PedsQL儿童生活质量问卷；病情整体印象量表以及运动机能相关评估（PROMIS T评分）等。
本研究共纳入50例患者，中位年龄10.2岁（3.5-17.4岁）。入组时共有21名患者存在进展性神经纤维瘤，最常见的肿瘤并发症为面容改变（44/50），运动障碍（33/50）和疼痛（26/50）。共有37例患者（74%）达到部分缓解，35例患者（70%）经影像学确认部分缓解，28例患者（56%）达到持久缓解。从治疗开始至起效的中位时间为8周期（4-20周期），从治疗开始至达到最佳疗效的中位时间为16周期（4-36周期）。达到最佳反应时中位肿瘤体积变化率为-27.9%（-55.1%-2.2%）。自治疗开始后3年的无进展生存率为84%。统计截止时，有23名患者维持PR，6名患者维持SD，另有21名患者停止治疗。其中病情进展5例，因不良反应停药5例，出现恶性外周神经鞘瘤（MPNST）2例。与未经治疗的93名对照组患者相比，对照组在相同时间段中有78%出现肿瘤进展，中位无进展生存期仅为1.3年，3年无进展生存期仅为15%，无患者肿瘤体积缩小20%以上。（1）疼痛：在可评价疼痛强度的患者中（医生指定的目标肿瘤造成的疼痛），治疗12月后疼痛强度评分（NRS-11）平均下降2.14分，儿童和家长报告的疼痛干扰评分分别下降0.62和0.81分。疼痛强度评分在治疗开始后2个月即下降，而疼痛干扰评分在治疗开始后4个月下降。在19名基线NRS-11评分大于0的患者中，14名患者评分下降2分以上，达到临床意义上的疼痛改善。在NRS-11评分下降的17名患者中，有16名止痛药剂量减量或未加量。（2）生活质量：经过治疗，PedsQL生活质量评分有所增加，患儿评分的平均增幅为6.7分，家长评分的平均增幅为13分。有48%的患儿和55%的家长在治疗1年后评分增幅具有临床意义。治疗1年后，患儿和家长对机体功能领域评分也有增加。在对病情的总体印象方面（除疼痛外的整体病情），治疗后有72%的儿童和86%的家长评价病情有“轻微改善”、“明显改善”或“非常明显改善”。仅有2%的患儿和3%的家长报告病情出现“轻微恶化”。（3）其他功能改善情况：共有33例患者在基线时存在运动功能障碍，18例可评价的患者中有12例肌肉力量获得改善，10例达到临床改善。肢体活动范围也有所增加。另外，由肿瘤压迫造成的呼吸功能损害在治疗后也有所改善。有44名患者在基线时存在肿瘤所致的面容改变，治疗后1年有11名患儿和24名父母评价患儿整体面容改善。
患者用药中位周期数为36周期，最常见的不良反应为1-2度胃肠道反应，无症状磷酸肌酸激酶升高，皮疹和甲状旁腺功能亢进。共14名患者因不良反应减量，其中5名患者停药（分别出现3度腹泻、3度体重增加、3度甲沟炎、4度皮肤溃疡和4度肌酐水平升高）。未出现症状性左心室射血分数改变、视网膜剥脱等威胁视力的并发症。
本研究证实司美替尼可有效控制NF1患者的丛状神经纤维瘤，且反应时间较为持久。另外，司美替尼可改善丛状神经纤维瘤造成的并发症，68%的患者至少一项并发症获得改善。特别是有74%的患者疼痛程度有所降低，另有部分患者的疼痛干扰评分降低。另外，无论是从患者或家长的角度评价，大部分患者的和生活质量和整体病情有所改善。研究中未观察到严重不良反应或累积性不良反应，支持长期用药。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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