目前，EGFR+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼，虽然让很多肺癌患者成功“续命”，但是也难逃“耐药”的宿命。而就在昨日（4月21日），第四代EGFR抑制剂BLU-945正式在中国申报临床，给无数奥希替尼耐药患者带来新的曙光！

　　在过去的十年中，肺癌治疗领域的进展令人震惊，而EGFR突变型肺癌人群更是晚期肺癌中最幸运的一类患者。随着的吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼，奥希替尼等等新药的研发上市，已经让无数EGFR+患者靠着一代代的靶向药活过了五年，十年。

　　BLU-945是BlueprintMedicines公司开发的一种高选择性、强效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，具有对抗EGFR激活突变，并抑制T790M和C797S耐药突变的活性。它能够抑制携带双重突变或三重突变的EGFR活性。在刚刚落幕的2022AACR年会上，第四代EGFR抑制剂BLU-945初露头角，首次公布了BLU-945治疗携带EGFR突变的NSCLC患者的1期临床SYMPHONY研究结果，展现出令人鼓舞的疗效。

　　SYMPHONY（NCT04862780）研究是BLU-945的首次人体1/2期开放性标签临床试验，旨在评估BLU-945单药和联合奥希替尼治疗对EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者的安全性、耐受性和有效性。

　　截至2022年3月9日，33名EGFR突变NSCLC患者接受了五种不同剂量的（范围：25-400mgQD）BLU-945每天一次的治疗。值得一提的是，大多数患者（79%）之前接受过至少三线系统治疗，高达97%的患者都接受了奥希替尼的治疗。

　　结果显示：BLU-945安全耐受性良好。BLU-945的抗肿瘤效力和剂量成正比，在200mg每天一次以上的剂量水平时，观察到明显的肿瘤缩小，包括1例未确认的部分缓解。

　　希望再鼎的第四代EGFR抑制剂BLU-945后续临床试验顺利进行，并取得好的结果，早日为患者带来新的治疗选择。

　　六大奥希替尼耐药处理全策略

　　EGFR四代药带给无数患者新的曙光，但是目前为止，FDA尚未批准任何一款新的靶向药针对奥西替尼耐药患者，从临床研究到药物的正式获批还需要漫长的等待。那么已经奥希替尼耐药的患者首先可根据疾病进展的状态，进行针对性的处理。

　　一、缓慢进展，可以继续用奥希替尼，配合局部治疗

　　研究显示，奥希替尼初次耐药患者大多数为孤立性进展，这些患者继续服用9291，配合上局部治疗，还能获益。因此，对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者，可以先不着急换药。NCCN指南推荐以下三种情况患者可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼：①无症状进展；②有症状的脑转移（配合脑转移处理，如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等）；③有症状的全身性（颅外）孤立性病灶（转移灶＜3-5个）。

　　二、基因检测，找出耐药突变，针对性给予靶向联合治疗

　　如果奥希替尼使用后，机体出现快速进展的情况，请迅速进行基因检测，根据突变情况进行针对性的靶向治疗。

　　1.C797S单发突变，使用一代EGFR靶向药物

　　一线使用奥希替尼，耐药后一般不会出现T790M的突变，但会发现C797S的单发突变，因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的，也会避开T790M与其他突变的共存。这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感，临床处理相对容易。

　　2.C797S与T790M的顺式突变，目前仍在研

　　T790M和C797S同时出现，且位于同一染色体上，可用布加替尼联合西妥昔单抗（爱必妥）治疗，有国内案例报道。一肺腺癌女性62岁患者，先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后，出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展，发现T790M-C797S顺式突变，使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），稳定控制。

　　3.C797S与T790M的反式突变，1代+3代EGFR靶向药物

　　T790M突变和C797S突变同时出现，位于相对面的染色体上，治疗方法上采用1代TKI联合3代药治疗。真实案例介绍：JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案，一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后（厄洛替尼、化疗），T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变，反式结构，用1代+3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。

　　4.继发MET扩增，EGFR抑制剂+MET抑制剂

　　无论是一线还是后线使用奥希替尼，MET扩增的比例大致相同，15%-20%。处理上我们可以采用目前的MET抑制剂控制。比如沃利替尼联合奥希替尼，在一项1b期研究中，对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者，采用奥希替尼+沃利替尼治疗。ORR（客观缓解率）为25%，DCR（疾病控制率）为69%，中位DOR（缓解持续时间）为9.7个月。此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功个案报道。

　　5.其他靶点的继发性突变

　　除了C797S及MET扩增，奥希替尼耐药后出现其他旁路激活，可以用相应的联合治疗方案，有部分的文献报道，都有一定的疗效。

　　6.继发EGFR点突变：可用回1/2代EGFR靶向药

　　奥希替尼耐药后可以继发EGFR靶点上的点突变。除了C797S是常见的点突变外（解决方案以上提过），还会出现EGFRL718V、G724S等位点突变，这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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