LACEWING研究评估了吉瑞替尼联合阿扎胞苷对比阿扎胞苷单药，用于不适用强化化疗、新诊断的FLT3突变AML患者的疗效和安全性。新诊断的FMS酪氨酸激酶3（FLT3）突变急性髓系白血病（AML）患者通常预后不佳，生存结局与对治疗的反应都比较差。FLT3基因的串联重复（FLT3-ITD）和酪氨酸激酶域突变（FLT3-TKD）分别存在于35%和14%的AML病例中；老年AML患者中FLT3-ITD和FLT3-TKD突变的发生率分别为25%和12%。既往研究显示，老年患者的FLT3-ITD发病率低于年轻人，而FLT3-TKD突变的发生率在各年龄段相近。

　　临床对于符合强化化疗条件的初诊FLT3突变AML患者，推荐标准诱导式化疗方案联合米哚妥林；但对于不适合强化化疗的患者而言，并没有通用的标准化疗方案。临床研究显示，在≥65岁的AML患者中，与传统护理方案相比，阿扎胞苷能够延长AML患者的总生存期（OS）；在未接受治疗的AML患者中，相较于阿扎胞苷单药治疗，阿扎胞苷联合维奈克拉能够显著降低死亡风险。

　　对于不符合强化化疗条件的FLT3突变AML患者，FLT3抑制剂与去甲基化药物（阿扎胞苷或地西他滨）联合已被证明有协同治疗作用。在一项针对R/R FLT3突变AML的3期临床试验中，相对于挽救性化疗，吉瑞替尼单药治疗显著改善了患者的中位OS（9.3个月vs 5.6个月）和2年生存率（20.6%vs 14.2%）。临床前研究显示，吉瑞替尼联合阿扎胞苷能够抑制细胞生长，诱导FLT3-ITD AML细胞凋亡和分化；基于小鼠模型的动物试验也证实，吉瑞替尼联合阿扎胞苷具有协同作用，并表现出优于单药的抗肿瘤疗效。

　　基于良好的临床前数据，LACEWING研究（NCT02752035）进一步探索了吉瑞替尼联合阿扎胞苷对比阿扎胞苷单药，在不适合强化化疗的初诊FLT3突变AML成人患者中的疗效、安全性和耐受性；并报告了疗效、安全性和药代动力学（PK）数据。

　　这项随机、开放标签的3期LACEWING研究比较了吉瑞替尼联合阿扎胞苷与阿扎胞苷单药用于不适合强化化疗的初诊FLT3突变AML成人患者的疗效和安全性。研究纳入了来自北美、欧洲和亚太地区约185个中心的患者。

　　在随机试验前，部分患者被纳入安全队列，以评估吉瑞替尼+阿扎胞苷联合用药的安全性和耐受性；该联合用药的剂量递增队列为吉瑞替尼，剂量从80毫克增加到120毫克。患者最初接受80毫克/天的吉瑞替尼（第1-28天；第1周期后允许剂量减少或增加）和75毫克/m2/天阿扎胞苷（第1-7天）治疗。分析剂量限制毒性（DLT）观察期内的安全性数据。

　　基于安全队列数据，随机试验使用的吉瑞替尼剂量为120毫克/天。患者在随机化后被平均分为三组，接受吉瑞替尼联合阿扎胞苷，阿扎胞苷单药，或吉瑞替尼单药治疗。在招募开始后12个月（2018年9月05日），由于联合方案优于单药方案，吉瑞替尼单药治疗组被移除；患者随后随机（2：1）接受吉瑞替尼联合阿扎胞苷或阿扎胞苷单药；两种方案均以28天为一个周期。获得缓解的患者可以在任何时间接受造血干细胞移植；如果满足条件，可以在移植后继续使用吉瑞替尼治疗。该研究结果显示，对于既往未治疗的老年或不符合强化化疗条件的FLT3突变AML患者，吉瑞替尼联合阿扎胞苷治疗组的OS水平与阿扎胞苷单药治疗组相比并无统计学差异，不过吉瑞替尼联合阿扎胞苷组的中位OS较阿扎胞苷单药组延长1个月。无显著OS差异的可能原因包括后续AML治疗的影响，且吉瑞替尼联合阿扎胞苷组功能状态较差患者的比例较之阿扎胞苷单药组更大。

　　在高FLT3-ITD等位基因负担的AML患者中，吉瑞替尼联合阿扎胞苷治疗使其OS显著延长，中位OS较阿扎胞苷单药方案改善了6.3个月。这表明，较高的等位基因比例可能反映出更依赖FLT3和/或由FLT3突变驱动的疾病，并可能表明FLT3突变等位基因比例较高的患者可能从吉瑞替尼联合治疗中得到更大的获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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