CAR的胞内片段结构较为简单，由TCR的恒定区片段或者CD3分子ζ 链胞内段构成。但由于激活T细胞的效率较低，没能在临床免疫治疗中取得预期的疗效。第二代CAR-T胞内片段又加入了ITAM区和一个来自共刺激分子CD28（刺激强但不持久）或者CD137（又称4-1BB，持久但刺激不强）的ITAM区，可以同时获得抗原刺激信号和一个共刺激信号。但是由于第二代CAR-T细胞使用的载体是逆转录病毒，载容量有限，很难将2个共刺激信号基因同时装入， 因此需要在激活的强度和持久性中进行取舍。
第三代CAR-T利用慢病毒作为载体，使其有更大的基因载容量，因此在包含了ITAM区后，仍然可以同时容纳2个或者2个以上的共刺激分子基因片段或者其他免疫分子片段。但是，CAR中由于没有自控系统，自制力差的CAR-T疗法在体内任意妄为，经常会引起炎症因子释放综合征等严重的不良反应，并存在损伤正常细胞的风险。
CAR-T一定要精准！瞄准目标再攻击！因此第四代CAR-T搭载高端的自杀系统，使CAR-T细胞在体内的行为受控制，哪里需要就去哪里，而不误伤正常组织细胞。另外双信号通路CAR-T细胞特异性识别肿瘤细胞，而不会杀伤正常的组织细胞，实现了CAR-T 细胞识别的精准化。
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