目前领域内没有可以有效预估肝细胞癌临床治疗效果的生物标记物，在这个背景下，本分析对基因突变，循环miRNA, 免疫基因表达与蛋白表达进行了广谱性的全面分析，并在瑞戈非尼临床三期分析病人的样本中找到了潜在生物标记物。分析结果显示，多个蛋白质与miRNA可以作为生物标记物，用于肝细胞癌瑞戈非尼治疗存活率的预判。

　　对于基线血浆266种蛋白水平的分析显示，5个生物标记物 (ANG-1, cystatin B, LAP TGFb,LOX-1, MIP-1a)可被用于瑞戈非尼治疗后存活率的预判， 47个生物标记物可用于病情发展的预判。瑞戈非尼治疗对于本分析入组的大部分病人都有效，只有少量病人治疗效果不佳，同时这些病人血浆内蛋白标志物的浓度也十分高。这些病人并没有统一的外部特征，这意味着蛋白标记物对于治疗效果的预测十分重要。有趣的是，本分析找到的蛋白标记物中并不包含业界普遍认为可能与存活率预后相关的蛋白，比如c-MET和AFP.这些与瑞戈非尼治疗效果相关的生物标记物有一个特点，他们都与炎症发展或肝细胞癌病理途径相关。具体来说，LAP TGFb是TGF-beta的前体；MIP-1a可以引发免疫细胞浸润，促进肝部纤维化；LOX-1可以参与到低氧引发的巨噬细胞分化的泡沫细胞形成与动脉粥样硬化；cystatin B是肝细胞癌中的高表达量蛋白；ANG-1对于血管增生与肿瘤发展非常重要。

　　本分析对瑞戈非尼临床分析三期队列的miRNA表达情况也进行了全面细致的分析。miRNA是小型、无编码功能的RNA分子，他的作用主要为调控基因表达。在许多癌症中（包括肝细胞癌），miRNA的正常功能受到干扰。大量miRNA被认为与肝细胞癌的预后以及服用瑞戈非尼效果的预判相关；除了MIR122与MIR200，本研究指出的大部分miRNA都未被联系到肝细胞癌的致病机理中。MIR122作用在IGF1R, PDK4, LDHA,以及 GALNT10上，以调 RAS/RAF/ER信号通路与葡萄糖水解， 研究表明MIR122可以克服索拉菲尼耐药性。有趣的是，功能性分析显示瑞戈非尼的药效与病人特征相关，尤其在Hoshida分组法的S3小组病人中更为有效。

　　类似的研究也在索拉菲尼治疗队列中出现过，一项针对STORM临床分析病人队列的分析分析手术后服用索拉菲尼治疗效果预判所需的生物标记物，但结果表明，没有一个潜在标记物可以预判癌症复发几率或是索拉菲尼对癌症复发的预防作用。本分析的结果表明，瑞戈非尼治疗效果在具有一定特征的病人群体中更好一些，尤其是在Hoshida分组法的S3小组病人中，这对未来的研究有着预示性的作用。

　　由于肝细胞癌的诊断不需要组织病理学的确认，导致病理组织的收集数量有限。而存活率和病情发展的预估需要大量的病理样本，所以本分析选择利用mRECIST临床反应来对比判断瑞戈非尼效果响应者与病情进展者的基因突变图谱。二代测序结果与已发表的肝细胞癌基因突变频率图谱大致一致，TERT和TP53是最常见的突变基因。此外，本研究还检验出一些与肝细胞癌致病机理相关的高频突变基因，包括PI3K和Wnt信号通路中的基因。虽然CTNNB1有3个突变，包括编码Wnt途径中的b-连环蛋白，且此突变仅发生于病情进展者，但分析样本过小使得结果存疑。在这些病人中，只有一位携带了VEGF扩增，这个结果为未来的分析提供了新的思路，因为VEGF与瑞戈非尼和索拉菲尼的治疗效果都有一定关系。

　　虽然我们未能从建档的肿瘤组织中找到基因生物标记物，瑞戈非尼对于免疫与炎症的作用引起了我们的关注。结果显示免疫图谱可用于定义60%样本中肿瘤浸润免疫细胞的中级与高级评分。不过，由于样本量有限，免疫评分与瑞戈非尼疗效之间的联系并未被检验。前人研究找出了5个可用于预判肝细胞癌手术后病人存活率的基因标志物，而在此试验中，只有五个样本中出现了前人预测的基因；因此，还不能得出肯定的结论。

　　本回顾性分析的主要缺陷是它只能为未来的临床分析做出假设提供依据，并不能直接作为临床治疗依据。此外，有限的样本数量也使得相关性数据分析变得较为困难。在蛋白分析与miRNA分析中，低浓度的目标物并没有被排除，这也是本分析的缺陷之一。但是，本分析为未来的临床试验打下了良好基础，点明了可行的方向。

　　瑞戈非尼药物敏感度的生物标记物相关研究有很多，但在结直肠癌与胃肠道间质瘤中的研究都没有得出确切的结论。本分析初步找出了一些生物标记物的潜在目标，虽然这一结论还需要后续临床分析来进一步证实，但这些结果为肝细胞癌的精准医疗带来了新的希望。

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