2019年8月15日，美国FDA加速批准恩曲替尼上市，用于治疗ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者以及神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）基因融合阳性、初始治疗后疾病进展或无标准治疗方案的局部晚期或转移性成人或儿童实体瘤患者。

　　商品名：ROZLYTREK

　　通用名：entrectinib（恩曲替尼）

　　厂家：Roche（罗氏）

　　靶点：NTRK、ROS1、ALK

　　规格：100mg*30、200mg*90

　　美国获批：2019年8月

　　适应症：ROS1阳性NSCLC、NTRK基因融合阳性实体瘤

　　推荐剂量

　　ROS1阳性NSCLC:每次600mg,每日一次；

　　NTRK基因融合阳性实体瘤：成人每次600mg,每日一次。12岁及以上儿童患者的推荐剂量基于体表面积(BSA)，BSA大于1.5m2的患者每次600 mg,每日一次；BSA在1.11~1.5m2之间的患者每次500mg,每日一次；BSA在0.91~1.1m2之间的患者每次400mg,每日一次。

　　恩曲替尼为TRK A/B/C、ROS1和ALK蛋白的强效抑制剂，适合NTRK 1/2/3、ROS1或ALK融合基因突变的实体瘤患者，并且可以通过血脑屏障。

　　此次加速审批是基于关键的Ⅱ期临床试验STARTRK-2、I期研究STARTRK-1、I期研究ALKA-372-001等一系列临床试验的数据。

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　　ROS1阳性的非小细胞肺癌

　　在一合并亚组中评估了恩曲替尼的安全性和有效性，入组患者均为ROS1突变的非小细胞肺癌，且分别参与三项多中心、单臂、开放性临床试验ALKA、STARTRK-1 (NCT02097810)和STARTRK-2 (NCT02568267)的其中一项。

　　所有患者接受不同剂量的恩曲替尼治疗（90%的患者每次接受恩曲替尼600mg,每日一次）。纳入这一合并亚组的患者需为组织学证实的、复发或转移性ROS1阳性NSCLC,ECOG评分≤2且之前没有使用过ROS1抑制剂。

　　所有患者在基线时接受中枢神经系统损害评估。主要疗效观察指标为客观反应率(ORR)和持续反应时间(DOR)。

　　入组患者的人群特征为：中位年龄53岁；女性(67%)。白人(57%)、亚裔(37%)、黑人(6%)、西班牙裔或拉丁裔(3.9%)。不吸烟(57%)，ECOG评分为0或1(88%)。

　　94%的患者有转移性疾病，包括43%的中枢神经系统转移。94%的患者为腺癌。69%的患者曾因转移或复发性疾病接受过铂类化疗，或在辅助治疗或新辅助治疗后6个月内出现疾病进展。

　　试验结果表明，所有患者的ORR为78%，其中CR为6%，PR为73%。DOR≥9个月的患者比例为70%，DOR≥12个月的患者比例为55%，DOR≥18个月的患者比例为30%。

　　在51例患者中，有7例在基线时经BICR评估有可测量的中枢神经系统转移，且在研究开始前2个月内未接受过脑放疗。在这7例患者中，有5例观察到了反应。

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　　NTRK基因融合阳性实体瘤

　　在一合并亚组中评估了恩曲替尼的安全性和有效性，入组患者均为NTRK基因融合阳性的不可切除或转移性实体肿瘤，且分别参与三项多中心、单臂、开放性临床试验ALKA、STARTRK-1 (NCT02097810)和STARTRK-2 (NCT02568267)的其中一项。

　　患者接受不同剂量的恩曲替尼治疗(94%的患者每次接受恩曲替尼600 mg,每日一次)，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

　　本次试验主要疗效指标为ORR和DOR.

　　入组患者的人群特征为：中位年龄57岁；女性(59%)。白人(80%)、亚裔(13%)和西班牙裔或拉丁裔(7%)。ECOG评分为0(43%)或1(46%)。96%的患者有转移性疾病，其中22%有中枢神经系统转移，4%有局部进展性、不可切除的疾病。

　　所有患者均接受过癌症的早期治疗，包括手术(43例)、放疗(36例)或全身治疗(48例)。34名患者(63%)曾接受过转移性疾病的全身治疗，中位全身治疗次数为1次，17%的患者(n = 9)曾接受过3次或3次以上的全身方案。

　　最常见的癌症是肉瘤(24%)、肺癌(19%)、唾液腺癌(13%)、乳腺癌(11%)、甲状腺癌(9%)和结直肠癌(7%)。

　　试验结果表明，所有患者的ORR为57%，CR为7.4%，PR为50%。DOR≥6个月的患者比例为68%，DOR≥9个月的患者比例为61%，DOR≥12个月的患者比例为45%。

　　不同类型肿瘤的疗效分析

　　肉瘤患者的ORR为46%，DOR范围为2.8个月~15个月；非小细胞肺癌患者的ORR为70%，DOR范围为1.9个月~20.1个月；唾液腺癌患者的ORR为86%，DOR为2.8个月~16.5个月；乳腺癌患者的ORR为83%，DOR范围为4.2个月~14.8个月；甲状腺癌患者的ORR为20%，中位DOR为7.9个月；结直肠癌患者的ORR为25%，中位DOR为4.8个月；3例神经内分泌癌患者中有一例PR,中位DOR为5.6个月；3例胰腺癌患者中有两例PR,DOR范围为7.9个月~12.9个月；2例妇科癌症患者中有一例PR,中位DOR为20.3个月；一例胆管癌患者PR,DOR为9.3个月。

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　　不良反应

　　恩曲替尼最常见的不良反应有：疲劳（48%）、便秘（46%）、味觉障碍（44%）、水肿（40%）、头晕（38%）、腹泻（35%）、恶心（34%）、感觉迟钝（34%）、呼吸困难（30%）、肌痛（28%）、认知障碍（27%）、体重增加（25%）、呕吐（24%）、咳嗽（24%）、发热（21%）、关节痛（21%）、视力障碍（21%）、伴发周围神经病变（18%）、头痛（18%）、低血压（18%）……

　　恩曲替尼最常见的3级以上不良反应有：体重增加（7%）、呼吸困难（6%）、疲劳（5%）、认知障碍（4.5%）、低血压（2.8%）、尿路感染（2.3%）、腹泻（2%）、水肿（1.1%）、伴发周围神经病变（1.1%）、肌痛（1.1%）、脱水（1.1%）、背痛（1%）……

　　发生在≤10%的患者中的临床相关不良反应有：吞咽困难(10%)、跌倒(8%)、胸腔积液(8%)、骨折(6%)、缺氧(4.2%)、肺栓塞(3.9%)、晕厥(3.9%)、充血性心力衰竭(3.4%)、QT间期延长(3.1%)。

　　恩曲替尼最常见的实验室异常数据有：肌酸酐增加（73%）、贫血（67%）、高尿酸血症（52%）、AST升高（44%）、淋巴球减少症（40%）、ALT升高（38%）、高钠血症（35%）、低钙血症（34%）、低磷酸盐血症（30%）、嗜中性白血球减少症（28%）、脂肪酶升高（28%）、低白蛋白血症（28%）、淀粉酶升高（26%）、高钾血症（25%）、碱性磷酸酶升高（25%）……

　　恩曲替尼最常见的3~4级实验室异常数据有：淋巴球减少症（12%）、高尿酸血症（10%）、脂肪酶升高（10%）、贫血（9%）、嗜中性白血球减少症（7%）、低磷酸盐血症（7%）、淀粉酶升高（5.4%）、高血糖（3.8%）、ALT升高（2.9%）、AST升高（2.7%）、肌酸酐增加（2.1%）、低钙血症（1.8%）、高钾血症（1.5%）……

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　　警告注意事项

　　充血性心力衰竭

　　中枢神经系统效应

　　骨折

　　肝脏毒性

　　高尿酸血症

　　QT间期延长

　　视力障碍

　　胚胎毒性

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