venetoclax旨在选择性抑制BCL-2的功能，恢复细胞的通讯系统，让癌细胞自我毁灭，达到治疗肿瘤的目的。Venetoclax已被证实对慢性淋巴细胞白血病（CLL）疗效显著（Stilgenbauer et al, 2016）。多项研究正在评估在其他血液肿瘤包括复发难治性CLL（R/R CLL）、多发性骨髓瘤（MM）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）以及急性髓系白血病（AML）等。

　　CLL

　　一项1期剂量递增型研究评估了venetoclax单药治疗R/R CLL的疗效（Roberts et al, 2016），入组116例患者，其中56例患者被分配至剂量递增组（剂量范围为150~1200 mg），其余60例患者被分配至扩展队列。有趣的是，剂量在400 mg~1200 mg之间时并未产生显著临床反应。对400 mg剂量扩展队列进行了安全性分析。总体有效率（ORR）为79%，CR率20%（17例），其中6例获得CR的患者MRD达到阴性。剂量递增组的中位无进展生存期（PFS）为25个月，扩展队列未达到，伴17p del的患者为16个月；41（35%）例患者发生疾病进展，其中18例发生了Richter转化。这一结果促进FDA对venetoclax单药治疗del（17p）的R/R CLL患者的审批。随后，单药venetoclax（400mg）在这类患者中的疗效在2期单臂试验中进行了评估（Stilgenbaueret al, 2016），ORR为79%。另外，基于一项Ib研究结果，ORR为86%，24个月PFS为89%，BM MRD阴性率80%，FDA于2016年1月授予venetoclax联合利妥昔单抗对R/R CLL的突破性疗法。同年12月份，该药也获得欧洲药品管理局的审批。

　　在一项2期研究中，研究人员应用venetoclax治疗BCR抑制剂治疗后发生疾病进展的患者，结果显示不同BCR亚组的ORR均大于50%。

　　NHL

　　在一项1期、剂量递增、多中心研究中，研究人员应用venetoclax单药治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL,剂量范围200~1200 mg）（Gerecitano et al, 2015），ORR为44%，中位PFS17个月。不同亚型，反应率有所差异。套细胞淋巴瘤（MCL,n = 28）为75%，滤泡淋巴瘤（FL,n = 29）为38% ，弥漫性大B细胞淋巴瘤为18%（n = 41）。Venetoclax单药诱导治疗在MCL和FL患者中的反应比在DLBCL患者中更明显和更持久。

　　MM

　　在一项1期研究中，研究人员评估了venetoclax单药（剂量为300~1200 mg/d）在48例既往接受过多治疗后R/R MM患者中的疗效。17例患者存在t（11；14）（q13；q32），ORR为24%，而不存在t（11；14）（q13；q32）的患者ORR为4%。这一差异可能是由于t（11；14）（q13；q32）患者BCL2：MCL1高比值表达对venetoclax敏感性增加所致。

　　AML

　　一项2期研究评估了venetoclax单药对R/R AML或不能接受强化化疗的AML的疗效。32例患者至少接受了1个剂量的venetoclax （800 mg/d）治疗，结果显示ORR为19% （n = 6），CR率为6% （n = 2），CRi率为13% （n = 4），存在IDH1/2突变的12例患者中，有4例（33%）获得了客观反应。这一结果提示，存在IDH1/2突变的患者治疗反应率更高，这可能与细胞色素c氧化酶活性受抑制，进而降低线粒体阈值触发细胞凋亡有关（Pan et al, 2014； Leverson et al, 2015a）。至进展的中位时间为2.5个月，中位总生存期为4.7个月。临床前模型表明，低甲基化剂在AML细胞株中与BCL-2抑制剂具有协同作用（Bogenberger 2014），并且主要的人类白血病细胞对venetoclax比野生型IDH1/2细胞更为敏感（陈等，2015），这就为联合治疗提供了合理的基础。

　　目前研究人员正在评估venetoclax联合低剂量阿糖胞苷或联合地西他滨或阿扎胞苷在未经治老年（≥65年）患者中的疗效。

　　基于70%的治疗反应率（DiNardo et al, 2015），FDA于2016年1月批准venetoclax联合去甲基化药物治疗未经治且不适宜标准大剂量诱导治疗的AML患者。

　　参考文献：Targeting anti-apoptotic BCL2 family proteins in haematological malignancies – from pathogenesis to treatment.British Journal of Haematology, 2017， 178， 364–379

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