免疫疗法为目前肿瘤治疗的热点。相比于其它消化系统肿瘤，胃癌对免疫治疗的反应更佳。
Pembrolizumab 为首个被 FDA 批准的用于胃癌治疗的免疫检查点抑制剂，其作为三线方案在进展期或转移胃癌患者中显示出较好的活性。其和常规化疗药联用作为一线方案亦相当有前景。
然而，最近的 III 期研究却提示，相比于紫杉醇类，其作为二线方案并未显著延长患者生存期。本文系统介绍 Pembrolizumab 用于胃癌治疗的现状和前景。
我国胃癌现状
我国是胃癌重灾区，约贡献世界胃癌患者数的一半。值得注意的是，预后较差的胃贲门癌/食管胃结合部肿瘤（AEG）的发病率呈上升趋势 。
由于胃镜普及率不够高，我国胃癌患者一经诊断大多处于进展期或已发生远处转移（IV 期）。其中 IV 期胃癌患者因缺乏有效治疗措施和对一般治疗的耐受力差，其 5 年生存率仅 4% 左右，且并未得到显著改善。
对于不可手术的胃癌患者，一线化疗方案为氟脲嘧定类加铂类。对于人类表皮生长因子（HER-2）阳性的患者，曲妥珠单抗（赫赛汀）可进一步提高生存。此外，紫杉醇类和抗血管生成类药 ramucirumab 可酌情使用。
近年热门的免疫疗法有望为晚期胃癌患者带来新希望。
Pembrolizumab（霹雳单抗）简介
基于 I/II 期临床试验提示的在经标准化疗方案治疗失败的胃癌患者中的 12%～22% 的反应率，Pembrolizumab (Keytruda, MK-3475) 是首个美国 FDA 批准的用于三线治疗局部进展期或转移胃癌的检查点抑制剂。
最新的 NCCN 指南也将 Pembrolizumab 列为三线治疗 PD-L1 阳性胃腺癌和二线治疗 MSI-H 的推荐药物。
Pembrolizumab 是一选择性人源化的 IgG4-κ单克隆抗体，其分子量为 149 kDa,等电点为 7.5.Pembrolizumab 以高亲和力（29 pM）靶向结合程序性细胞死亡受体 PD-1 而抑制其于程序性死亡配体（PD-L1 和 PD-L2）结合，促进效应 T 细胞的活化、增生和细胞毒性，达到抗肿瘤效果。
Pembrolizumab 静脉给药，可立刻达到 100% 的生物利用度。其半寿期长（22 天），体表分布容积小（6 L），血管外分布少。
按每 3 周给药一次 200 mg (2～10 mg/kg)，其大约可在 16 周达稳态，且中位清除率为 0.2 L/d.Pembrolizumab 不依赖于肝代谢或肾清除。使用 Pembrolizumab 期间，免疫抑制剂（如载体类固醇）等慎用。
相关临床试验
I 期试验
KEYNOTE-0123 为一非随机、开放标签、多中心的 Ib 期临床试验。是第一个评估 Pembrolizumab 用于治疗局部进展期或转移胃腺癌的安全性和活性的试验。
共有 39 名胃癌或 AEG 患者被纳入研究，其 PD-L1 表达率均至少为 1%，其中 4 名患者为高度微卫星不稳定（MSI-H）肿瘤。
Pembrolizumab 按每 2 周 10 mg/kg 的剂量给药共 24 个月或直至疾病得到进展。结果提示 67% 的患者出现毒性反应，其中仅 15% 的患者出现 3 级或以上的毒性反应。
最常见的副作用为乏力（18%）、甲减（13%）、皮肤瘙痒（13%）、食欲下降（13%）、和关节痛（10%）。
没有患者因 Pembrolizumab 相关毒性而停用该药，也没治疗相关死亡发生。其中 36 名患者用于药物效应研究。总反应率为 22%，中位反应时间为 40 周。
KEYNOTE-098 为一非随机 Ia/b 期多队列评估 Pembrolizumab 和抗血管内皮生长因子受体 2（VEGFR2）ramucirumab 联合应用的安全性和有效性的研究。
2018 ASCO 胃肠肿瘤大会发布其用于治疗 28 例进展期胃癌或 AEG 患者的数据，96% 的患者出现毒性反应，其中 61% 为严重反应（3 级或以上）。最常见的严重反应为高血压（14%）、肝酶升高（14%）、和腹泻（11%）。未发生治疗相关死亡。25% 的患者对治疗起反应，中位无病生存期为 5.3 个月。
II 期试验
KEYNOTE-0594 为一 II 期单臂开放标签多队列的试验，用于评估 Pembrolizumab 一线和三线治疗局部进展或转移胃癌和 AEG 的有效性和安全性。
其队列 I 包含 259 名经氟脲嘧定类和铂类（如果 HER2+则加用曲妥珠单抗）治疗的胃癌患者（51% 为 AEG）。其中 57% 患者 PD-L1 阳性。结果提示客观反应率为 12%。60% 的患者出现治疗相关毒性，其中 18% 为 3 级或以上。
队列 II 纳入 25 名未经治疗的进展或转移胃癌或 AEG 患者。研究中患者接受 Pembrolizumab 加 5-FU/卡培他滨和铂类的治疗。客观反应率为 60%，其中 PD-L1 阳性患者（69%）反应率显著高于阴性患者（38%）。中位无进展生存期为 6.6 个月，中位总体生存期为 14 个月。试验中无治疗相关死亡，76% 的患者出现 3-4 级不良反应。
队列 III5 评估 Pembrolizumab 用于一线治疗 PD-L1 表达率 ≥ 1% 的胃癌或 AEG 患者的安全性和有效性。其共纳入 31 例患者（84% 有转移性疾病）。结果提示总反应率为 26%，中位无进展生存期为 3 个月。77% 的患者出现副作用，其中 23% 为 3 级或以上。
III 期试验
KEYNOTE-061 研究 6 为一多国家、随机、开放标签的 III 期临床试验，其比较 Pembrolizumab 和紫杉醇用于 II 线治疗进展期或转移性胃癌及 AEG.
纳入者均有至少 1% 的 PD-L1 表达。Pembrolizumab 和紫杉醇治疗组中位生存期分别为 9 和 8 个月（HR = 0.82, 95% CI = 0.66-1.03），而中位无进展生存期分别为 2 和 4 个月（HR = 1.27, 95% CI = 1.03-1.57）。
14% 的经 Pembrolizumab 治疗和 35% 经紫杉醇治疗的患者出现 3-5 级治疗相关副作用。
该研究提示相比于紫杉醇，Pembrolizumab 作为二线方案并不显著提高进展期或转移性胃癌和 AEG 患者的生存，然而其却更安全。
一个类似的研究 KEYNOTE-063 (NCT03019588) 主要在亚洲进行。
其它免疫检查点抑制剂
除了 Pembrolizumab, Nivolumab (O 药) 已在日本获批用于治疗进展期或转移性胃癌。虽然没有 Pembrolizumab 与其它检查点抑制剂的直接比较研究，文献提示 Pembrolizumab 的治疗反应率可能均轻度高于其它同类药物，而毒性反应率类似。总的，检查点抑制剂的毒性率显著低于标准化疗药物。
展望
TCGA 计划研究提示胃癌有 4 中不同分子表型：EBV 阳性型（9%）、MSI-H 型（22%）、基因组稳定型（20%）、和染色体不稳定型（50%）。
其中 EBV+肿瘤有包含 PD-L1 和 PD-L2 基因位点的扩增，并有更多的肿瘤浸润白细胞。肿瘤白细胞浸润提示 pembrolizumab 的高度反应性和更好的预后。
MSI-H 型胃癌有超突变表型，亦可预测对检查点抑制剂治疗的效果。
此外在染色体不稳定型肿瘤中，pembrolizumab 对超变表型可能有较好疗效。
值得注意的是，绝大部分进展期或转移性胃癌患者对免疫治疗不起反应，其表型亦多为基因组稳定或染色体不稳定型。
肿瘤的免疫微环境值得进一步探究。亟待探索更多可提示免疫治疗反应和耐受的生物标志物。
结论
Pembrolizumab 体现了免疫疗法在胃癌治疗中的重要作用。其在胃癌治疗中展示了较好的活性和安全性。尽管其在二线方案中的阴性结果令人失望，其在三线方案中尚有极大潜力，且在一线方案中与普通化疗药可能有协同作用。
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