化合物相关药品说明

　　【通用名称】甲苯磺酸索拉非尼片

　　【商品名称】多吉美

　　【英文名称】Sorafenib tosylate Tablets

　　【汉语拼音】Jia Ben Huang Suan Suo La Fei Ni Pian

　　成份：

　　化学名称：4-(4-3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸盐

　　分子式：C21H16CIF3N4O3·C7H8O3S

　　分子量：637.0

　　所属类别：

　　化药及生物制品>>治疗肿瘤的药物>>抗肿瘤药物>>小分子靶向治疗药物 

　　概况

　　甲苯磺酸索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，由德国拜耳制药公司研制成功，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管。它具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGFR和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。

　　Sorafenib治疗的耐受性良好，主要的不良反应为可控制的腹泻、皮疹、疲乏、手足综合征、高血压、脱发、恶心/呕吐和食欲不振。

　　2005年12月，经美国食品药品局（FDA）批准作为治疗晚期肾癌的一线药物上市。

　　2007年10月，欧洲药品评价局(EMEA)批准索拉非尼(多吉美)用于治疗肝细胞癌。

　　2007年11月，美国食品药品局批准多吉美用于治疗不能切除的肝细胞癌。

　　2009年8月，中国国家食品药品监督管理局的批准德国拜耳制药公司的甲苯磺酸索拉非尼片（商品名称：多吉美）正式进入中国肝癌治疗市场，用于不能手术的晚期肝癌患者治疗。 

　　药理作用

　　索拉非尼是多种激酶抑制剂

　　体外试验显示它可抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成作用。索拉非尼抑制肿瘤细胞的靶部位CRAF、BRAF、V600EBRAF、c-Kit、FLT-3和肿瘤血管靶部位的CRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β。RAF激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶，而c-Kit、FLT-3、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β为络氨酸激酶，这些激酶作用于肿瘤细胞信号通路、血管生成和凋亡。体内试验显示，在多种人肿瘤抑制裸鼠模型中，如人肝细胞肿瘤、肾细胞肿瘤中，可抑制肿瘤生长和血管生成。

　　适应症

　　1、治疗无法手术或远处转移的肝肿瘤细胞

　　2、治疗不能手术的肾肿瘤细胞

　　3、治疗对放射性碘治疗不再有效的局部复发或转移性、逐步分化型甲状腺患者 

　　用法用量

　　推荐剂量：推荐服用索拉非尼为每次0.4 g（2x0.2g），每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。

　　服用方法：口服，以一杯温开水吞服。

　　禁忌

　　对索拉非尼或药物的非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。

　　不良反应

　　索拉非尼引起的常见不良事件包括皮疹、腹泻、血压升高，以及手掌或足底部发红、疼痛、肿胀或出现水疱 [6]  。在临床试验中，最常见的与治疗有关的不良事件有腹泻、皮疹/脱屑、疲劳、手足部皮肤反应、脱发、恶心、呕吐、瘙痒、高血压和食欲减退。在索拉非尼治疗的患者中，3级和4级不良事件的数目分别占不良事件总数的31%和7%，而安慰剂对照组患者则分别为22%和6%。

　　【改善手足皮肤反应的一些建议】：

　　1.穿软底鞋或者网球鞋时，应该穿棉袜或者软垫以防止足部受压；

　　2. 不宜长时间站立；

　　3.将硫酸镁溶于温水中，浸泡皮肤患处；

　　4.使用含尿素软膏或乳液抹在脚上，一天2次或涂上厚厚一层，穿棉袜保持整晚；

　　5.如果需要可以在患处使用去斑喷剂；

　　6.如果足部皮肤持续增厚或者起茧，可以请足疗师治疗，防止继续加重；足疗后立即使用保湿软膏；

　　7.使用芦荟汁涂抹患处

　　注意事项

　　本品必须在有使用经验的医生指导下服用。

　　目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如TACE比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优势，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。建议医生根据患者具体情况综合考虑，选择适宜的治疗手段。

　　哺乳期妇女在索拉非尼的治疗期间应停止哺乳。

　　皮肤毒性：手足皮肤反应和皮疹是服用索拉非尼最常见的不良反应。皮疹和手足皮肤反应通常多为NCI CTCAE 1级到2级，且多于开始服用索拉非尼后的6周内出现。对皮肤毒性反应的处理包括局部用药以减轻症状，暂时性停药或/和对索拉非尼进行剂量调整。对于皮肤毒性严重或反应持久的患者需要永久停用索拉非尼。

　　高血压：服用索拉非尼的患者高血压的发病率会增加。高血压多为轻到中度，多在开始服药后的早期阶段就出现，用常规的降压药物即可控制。应定期监控血压，如有需要则按照标准治疗方案进行治疗。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需考虑永久停用索拉非尼。

　　出血：服用索拉非尼治疗后可能增加出血的机会。严重出血并不常见。一旦出血需治疗，建议考虑永久停用索拉非尼。

　　华法林：部分同时服用索拉非尼和华法林治疗的患者偶发出血或INR升高。对合用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间的改变、INR值并注意临床出血迹象。

　　伤口愈合并发症：服用索拉非尼对伤口愈合的影响未进行正式的研究。需要做大手术的患者建议暂停索拉非尼，手术后患者何时再应用索拉非尼的临床经验有限，因此决定患者再次服用前应先从临床考虑，确保伤口愈合。

　　心肌缺血和/或心肌梗死：在试验11213中，治疗相关的心机缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率（2.9%）高于安慰剂组（0.4%）。在试验100554中，治疗相关的心机缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率为2.7%，在安慰剂组的发生率为1.3%。不稳定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者没有入组这两项试验。对于发生心肌缺血和/或心肌梗死的患者应考虑暂时或永久停用索拉非尼的治疗。

　　QT间期延长：据报道显示，索拉非尼可延长QT/QTc间期，可致室性心律失常风险增加。一项临床药理学研究中，对31名患者进行基线（治疗前）和治疗后QT/QTc测定。经过一个28天的治疗周期，在索拉非尼体内浓度最高的时刻，与安慰剂治疗的基线相比，QTcB被延长了4±19msec,而QTcF被延长了9±18msec.在治疗后进行的心电图（ECG）监测中，没有任何患者出现QTcB或QTcF大于500msec.因此，对患有或可能发展为QTc间期延长的患者（例如先天性QT延长综合征的患者，以蒽环类抗生素高累积剂量治疗的患者，服用抗心律失常药物或其他导致QT延长药物，电解质紊乱如低钾血症、低钙血症或低镁血症的患者）应谨慎使用索拉非尼。当上述患者使用索拉非尼时，应考虑定期监测治疗期心电图和电解质（镁、钾、钙）。

　　胃肠道穿孔：胃肠道穿孔较为少见。在服用索拉非尼的患者中报告出现胃肠道穿孔的不足1%。在一些病例中，胃肠道穿孔和腹腔内肿瘤无关。应停止本品治疗。

　　肝损害：没有重度肝损害患者（Child-Pugh C级）服用索拉非尼的研究资料。由于索拉 非尼主要是经肝消除，其在肝功能严重受损的患者中的暴露量会升高。

　　药物-药物相互作用：

　　UTG1A1途径：建议索拉非尼和通过UTG1A1代谢/清除的药物（如伊立替康）联合应用时，需谨慎（见【药物相互作用】）。

　　多西他赛：既往研究结果显示，多西他赛（75mg/m或100mg/m）与索拉非尼（0.2g或0.4g每日两次给药）联合应用时（索拉非尼在多西他赛用药时停用三天），可导致多西他赛的AUC增加36%-80%。建议本品与多西他赛联合应用时，需谨慎（见【药物相互作用】）。

　　新霉素：与新霉素联用时可导致索拉非尼生物利用度下降（见【药物相互作用】）。

　　对驾驶和机器操作的影响：目前尚无索拉非尼对驾驶和机器操作的影响的研究。没有证据显示索拉非尼会影响驾驶和机器操作能力。

　　药物过量：

　　尚无索拉非尼服用过量的特殊治疗措施。https://djm.kangbixing.com/

　　索拉非尼的最高剂量为0.8g,每日两次，在此剂量下所观察到的主要不良反应为腹泻和皮肤毒副反应。

　　如怀疑服用过量，则应停药并对患者进行密切观察和相应的支持治疗。

　　风险通报

　　索拉菲尼与骨坏死

　　通常认为骨坏死是由局部骨供血不足引起的，因此ONJ病理生理学的主要假说是颚骨的血管受到抑制。越来越多的文献将接受新型抗血管生成药物（酪氨酸激酶抑制剂和靶向血管内皮生长因子的单克隆抗体）治疗后出现的颚骨和其他骨坏死联系在一起。索拉非尼已经被列为疑似与ONJ有关的抗血管生成药物。　　目前美国多吉美（索拉非尼）的产品信息表明，索拉非尼上市后有ONJ的病例报告。截至2014年8月29日，世界卫生组织（WHO）全球个案安全性报告数据库系统（VigiBase）共有8例疑似与索拉非尼有关的ONJ报告。截至2014年7月31日，加拿大卫生部还没有收到疑似与索拉非尼有关的ONJ报告。ONJ的风险因素包括：放疗、牙槽手术（包括拔牙和种牙）、使用义齿、牙周疾病和其他疾病（如癌症、贫血和糖尿病）。已经报告的作为ONJ风险因素的药物包括抗再吸收药物（例如双膦酸盐和地诺单抗）、糖皮质激素、化疗以及抗血管生成药物。　　为了降低ONJ的风险，推荐患者维持良好的口腔卫生。在治疗开始前进行彻底的牙科检查并采取适当的口腔预防措施，可有效降低药物相关ONJ的风险。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650。

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