阿法替尼(Afatinib,BIBW 2992,商品名Gilotrif和吉泰瑞)是勃林格殷格翰研发的多靶点蛋白激酶不可逆抑制剂,属于第二代EGFRTKI,在美国已获批用于一线治疗具有EGFR Del 19、L858R、L861Q、G719X和/或S768I突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
※标准给药方案
阿法替尼片有20mg(最低剂量),30mg,40mg(标准剂量)三种规格,阿法替尼片40mg等同于59mg阿法替尼二马来酸盐。在餐前至少1小时或餐后2小时服用阿法替尼,每天一次。如与食物同服,将明显降低阿法替尼的血药浓度。抗酸药(如铝碳酸镁、雷尼替丁和奥美拉唑等)影响很小。
※敏感突变
※不敏感突变
※大剂量间歇给药方案
在不能获得其它有效靶向药的情况下,为了克服EGFR T790M、EGFR外显子20后端插入和HER2外显子20插入突变等不敏感靶点,设计了阿法替尼的大剂量间歇给药方案。
Daniel B Costa等使用阿法替尼每周280mg一次方案(周一40mg*7,周二至周日停药)。三名HER2突变的脑转肺腺癌患者接受了该方案,有2名在2天内发生1级腹泻,没有皮疹等其它副作用,一名进展,一名稳定(肿瘤缩小13%)11个月后肝部进展,一名有效(肿瘤缩小31%)5个月后脑部进展。
D.Ross Camidge等开展了阿法替尼大剂量间歇给药方案的一期临床(NCT01647711),纳入了35名实体瘤患者,其中18名NSCLC患者。这些肺癌患者的中位年龄63.5岁,PS评分0分3名,1分15名,均接受过一代EGFR-TKI和化疗,T790M突变13名。
3+3剂量递增研究,一共5种剂量,90mg,120mg,150mg,160mg和200mg,每种剂量服用3天,然后停药11天,每28天一个周期。
最大耐受剂量确定为160mg每天一次,连服3天,然后停药11天,每28天一个周期。
虽然5种剂量的阿法替尼血药浓度均超过了抑制T790M突变所需值(100ng/mL),但13名T790M突变患者中只有1名部分缓解,有效时间3.9个月。阿法替尼大剂量间歇给药方案不良反应和标准剂量方案类似,在本研究中没有发现4级和5级不良反应。
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