卵巢癌是一种妇科恶性肿瘤，发病率在妇科恶性肿瘤中排第三位，但死亡率超过宫颈癌和子宫内膜癌之和，高居妇科恶性肿瘤首位。由于早期并无明显症状，大部分发现就是晚期，可用治疗药物有限。晚期卵巢癌在标准治疗后3年内通常会复发，复发阶段在很大程度上已无法治愈。卵巢癌可发生于女性任何年龄，高发阶段在40～70岁，其中以50岁左右绝经前后的中年妇女最为多见。卵巢癌的发生与遗传有一定的相关性，5%～10%的卵巢癌属于遗传性卵巢癌。

　　卵巢位于盆腔深处，难以筛查，卵巢癌早期又多无症状，所以70%的卵巢癌在诊断时就已扩散到子宫，双侧附件，大网膜及盆腔各器官。目前晚期卵巢癌患者的5年生存率仅为20%—40%，而早期患者却可以达到70%—90%。

　　复发性卵巢癌一般是指卵巢癌经初次治疗后达到完全缓解，停用化疗6个月以上再次发现病灶的患者。复发可以发生在初次治疗缓解以后的任何时间，以2-3年最为常见。病人再次出现腹胀和腹部不适等症状，常伴有不等量的腹水。

　　目前卵巢癌已经上市的用药主要有奥拉帕尼、尼拉帕尼，这是两种最常见的卵巢癌靶向药。下面就分别来介绍一下这两种卵巢癌靶向药。

　　【1】奥拉帕尼（Olaparib）-首个BRCA突变靶向药

　　奥拉帕尼是目前上市的首个口服类的ADP核糖聚合酶（PARP）类抑制剂，可以抑制DNA的修复，对于同样具有DNA修复障碍的如BRCA基因突变的肿瘤细胞具有双重抑制效应，在细胞及临床水平都表现出对BRCA突变患者的有效抑制。

　　BRCA 基因参与修复受损的 DNA，正常时抑制肿瘤的生长。突变的女性导致 BRCA 基因缺陷而更易患卵巢癌，据估计约 10% 到 15% 的卵巢癌与这些遗传的 BRCA 突变有关。

　　2014年奥拉帕尼就已经获得美国FDA的批准用于BRCA突变的复发卵巢癌患者，当时批准的剂量是400mg，每日两次，患者每天要服用16片药。

　　2017年妇瘤年会上，奥拉帕尼原研厂家阿斯利康惊喜报道了奥拉帕尼治疗复发卵巢癌的III期临床试验SOLO-2近期结果，奥拉帕尼维持治疗既往铂类化疗失败的复发的BRCA胚系突变的卵巢癌患者，PFS达到30.2月（长达2年半），相比安慰剂（PFS只有5.5个月），整整延长了两年多。

　　在此次III期SOLO-2试验中，294例BRCA1/2突变复发卵巢癌患者被纳入其中，这些患者都是之前接受过至少两次含铂类的全身化疗后出现复发，以2：1的比例随机分配到奥拉帕尼维持治疗组（300mg，bid）及安慰剂组，最终主要研究目标PFS（无进展生存时间≈耐药时间）。经独立调查（BICR）评估，奥拉帕尼治疗组和安慰剂组PFS是30.2个月 VS 5.5个月。（HR：0.25; 95% CI 0.18-0.35;P<0.0001）。另一种评价方法（HR：0.30；CI 0.22-0.41；P<0.0001），奥拉帕尼组达到19.1个月，也明显高于安慰剂组的5.5个月。

　　安全性方面，奥拉帕尼主要表现出血液学毒性，两组≥3级不良反应分别是36.9%和18.2%，最常见包括贫血(19.5% vs 2.0%)、中性粒减少(5.1% vs4.0%)及血小板减少（1.0%两组）。另外非血液学方面，两组常见（≥20%）不良反应包括恶心(75.9% vs 33.3%)、疲劳/乏力(65.6%vs 39.4%)、呕吐(37.4% vs 19.2%)等。

　　2018年5月，奥拉帕尼在欧洲被批准用于卵巢癌维持治疗。奥拉帕尼目前在欧洲可用于预防铂敏感性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的疾病复发，不管患者肿瘤的 BRCA 状态如何，更为关键的是，新的片剂剂型与早期的胶囊剂相比可减轻用药负担。

　　【2】尼拉帕尼（Niraparib）-首个无论有没有突变都可以用的靶向药

　　尼拉帕尼是一种口服的聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，能抑制细胞对DNA损伤的修复。对于带有BRCA基因突变的癌细胞来说，倘若PARP活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，导致癌细胞死亡。

　　2017年11月22日，欧洲委员会（European Commission）批准了Niraparib用于铂类敏感，接受含铂方案化疗达CR或PR的高级别浆液性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发腹膜恶性肿瘤。本次Niraparib在欧洲批准的适应证未针对BRCA突变状态做出限定，是欧洲首个不需要检测Biomarkers状态应用的PARP抑制剂。此前，2017年3月份，美国FDA已批准了相同适应症。

　　在ENGOT-OV16/NOVA的国际性、双盲、设有安慰剂对照的3期临床试验中（n=553），根据BRCA1/2的突变状态及同源重组缺陷（HRD）状态设有3个队列对主要研究终点无进展生存期（PFS）进行评价，分别是胚系（gBRCA）突变阳性、gBRCA突变阴性和gBRCA突变阴性但HRD阳性的患者队列。这些患者化疗缓解后按照2:1比例随机分配接受尼拉帕利或安慰剂进行维持治疗。

　　研究结果发现，在“化疗间歇期”使用尼拉帕利维持相较安慰剂，无论病人是否存在BRCA胚系突变都有奇效：

　　（1）在gBRCA突变阴性患者中，疾病进展风险降低了55%，PFS（无进展生存）延长到2倍以上（9.3个月对比3.9个月）；

　　（2）而在gBRCA突变阳性患者中有更为显著的效果，疾病进展风险降低了73%，PFS延长到近4倍（21个月对比5.5个月）。这提示，BRCA突变是尼拉帕利治疗获益的有利因素，相较于奥拉帕利，这种研究更加全面。

　　（3）在gBRCA突变阴性但HRD阳性的患者中疾病进展风险降低了70%，PFS延长3倍以上（12.9个月对比3.8个月）。

　　在安全性方面，尼拉帕尼与奥拉帕尼类似，主要表现为血小板减少（33.8%）、贫血（25.3%）、中性粒细胞减少（19.6%）。

　　两种靶向药比较

　　（1）药理和药代动力学特性不同。

　　尼拉帕尼生物利用度高达73%和更长的人体半衰期（36h），在肿瘤组织中高暴露量而显示出更好的抗肿瘤活性；同时由于尼拉帕尼特殊的代谢途径，服用其他药物不需要对尼拉帕尼进行药物剂量调整。

　　（2）患者用药的便利性与依从性不同。

　　尼拉帕尼是每日服用一次，临床应用起来非常方便，患者依从性高。

　　（3）患者用药安全性不同。

　　在安全性方面，NOVA研究显示血液性毒性是尼拉帕尼较常见的导致减量的毒性反应。通过回顾性RADAR分析以探索需要降低用药剂量的患者特征。RADAR分析显示，患者血液学毒性的严重程度与患者的体重及基线血小板计数相关，而多数患者降低剂量为200 mg（每日1次）后，患者毒副反应明显缓解，但未影响疗效。ESMO会议公布的尼拉帕尼用于一线化疗后维持治疗的PRIMA研究结果显示，体重小于77 kg的患者若初始剂量为200 mg，每天1次，则其血液学毒性明显减少，且不影响药物疗效。

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