索拉非尼治疗晚期HCC，无需再添加阿霉素

　　近期，来自凯特林癌症中心的研究者报告了CALGB 80802的III期随机试验的结果。在索拉非尼治疗晚期HCC中加入阿霉素，未能显示出明显的生存获益。该研究发表在《JAMA Oncology》。

　　先前的研究显示，使用阿霉素联合索拉非尼治疗晚期HCC，总体生存率(OS)有显著提高。本研究为非盲随机III期临床试验，2010年2月启动，2015年5月完成。入组条件包括：组织学证实为晚期HCC，无系统治疗史，Child-Pugh评分为A级，PS评分0- 2(后修改为0-1)，血液、肝肾和心功能正常。OS计划在480名总患者中观察到364个事件后进行分析。

　　患者每21天接受60mg/m2的阿霉素静脉注射，同时口服索拉非尼400mg Bid，对照组单独服用索拉非尼，胆红素水平为1.3 - 3.0mg/dL的患者调整为半剂量。研究主要终点是OS，无进展生存期(PFS)是次要终点。

　　结果显示，该研究共纳入356例患者，平均年龄为62岁，其中306例(86.0%)为男性。虽然该研究计划纳入480名患者，但在356名患者(180名接受阿霉素加索拉非尼治疗的患者，176名仅接受索拉非尼治疗的患者)的期中分析超出无效边界后，研究终止。

　　阿霉素联合索拉非尼治疗组中位OS为9.3个月(95%CI 7.3-10.8月)，索拉非尼单独治疗组中位OS为9.4个月(95%CI 7.3-12.9月)(HR 1.05，95%CI 0.83-1.31)。

　　联合组与单药组总生存期OS

　　阿霉素联合索拉非尼治疗组中位PFS为4.0月(95%CI 3.4-4.9月)，索拉非尼单独治疗组中位PFS为3.7月(95%CI 2.9-4.5月)(HR 0.93，95%CI 0.75 - 1.16)。

　　联合组与单药组无进展生存期PFS

　　阿霉素联合索拉非尼治疗的3级或4级中性粒细胞减少和血小板减少分别有61例(36.8%)和29例(17.5%)，而单药索拉非尼组仅有1例(0.6%)和4例(2.4%)。阿霉素加索拉非尼组与索拉非尼单用组的肿瘤反应无显著差异。

　　总体治疗反应

　　02

　　索拉非尼联合TACE显著改善晚期HCC患者总生存

　　来自台湾光田综合医院的研究者对全台湾地区肝癌患者进行回顾分析发现，索拉非尼+TACE联合治疗Child-Pugh A级晚期HCC相比单药索拉非尼可明显改善患者生存，该研究发表在Cancers (Basel)。

　　研究者由台湾地区医保研究数据库中的癌症数据筛选出Child-Pugh A级进展期HCC（具有大血管侵犯或淋巴结、肝外转移）患者。根据治疗方式将患者分为索拉非尼-TACE组(n=426)以及倾向评分匹配的索拉非尼单药组(n=1686)，其中基线的人口统计学、疾病特征在两组中基本平衡。该随访截至死亡或研究结束。

　　在总体2112位患者中，中位年龄为60岁，83%的患者是男性。转移部位在索拉非尼联合TACE和索拉非尼单独治疗组之间达到了很好的平衡：淋巴结转移(6.8% vs. 6.5%)，肺转移(21.1% vs. 20.2%)，肾上腺转移(2.1% vs. 2.2%)，骨转移(12.9% vs.12.5%)，腹膜转移(均为3.3%) 。

　　索拉非尼-TACE组中位随访时长为221天、出现164例(39%)死亡事件，索拉非尼单药组中位随访时长为133天，出现916例(54%)死亡。

　　索拉非尼-TACE组中位OS为381天，与单药组（204天）相比显著延长（HR 0.74，95%CI 0.63-0.88，p=0.021）。索拉非尼-TACE组1年和6个月OS率分别为53.5%和80.3%，高于单药组为32.4%和54.4%。

　　两组人群的总生存期OS曲线

　　两组间肝癌破裂、自发性细菌性腹膜炎、食管静脉曲张出血、肝性脑病、肝衰竭、弥漫性血管内凝血等情况相似。

　　两组间主要治疗并发症发生率类似

　　研究者总结强调，该研究是最大的晚期HCC真实世界倾向性匹配研究，该数据显示Child-Pugh A晚期HCC患者在索拉非尼治疗的同时增加TACE治疗可将死亡率降低约26%。这些发现有可能影响临床实践，并为BCLC-C期晚期HCC患者制定新的治疗策略，也将进一步推动前瞻性随机对照试验的开展。

　　03

　　靶向Jak/Stat通路可能成为是一种潜在的HCC治疗手段

　　来自新加坡国立大学新加坡癌症研究所的研究者发现，靶向Jak/Stat通路可能是Akt/β-catenin来源的HCC潜在治疗方法。该研究近期发表在Journal of Hepatology。

　　目前，只有索拉非尼和乐伐替尼被批准用于治疗晚期肝癌的一线治疗，但生存获益有限。因此，有必要确定新的治疗靶点来改善目前HCC的治疗方式。

　　研究者发现14.4%的HCC患者出现Wnt/β-catenin和Akt/mTOR的同时激活，与二者单独激活相比，这部分同时激活的患者预后最差。

　　研究者通过Akt 及β-catenin致癌基因进行流体基因转染建立肿瘤模型。并通过侧群细胞（SP）分析及CD44将具有干细胞特性的肿瘤细胞（CCSP）分离出来。研究者通过体内外实验证实SP/CD44+细胞与非SP、CD44-细胞相比具有更强的肿瘤成球能力及。而在6个肝癌细胞系均有不同程度的SP和CD44+表达。

　　Stat3在CCSP（SP/CD44+）的自我更新以及成瘤中具有重要作用。作者通过体外肿瘤成球培养、体内异种移植小鼠模型，发现Jak/Stat通路的小分子抑制剂可以有效的减少SP/CD44+肿瘤细胞的增殖与干细胞特性的形成，导致Akt/β-catenin肿瘤球凋亡与细胞周期停滞。

　　研究者通过建立Akt/β-catenin相关HCC肿瘤模型，发现Jak/Stat与Akt/β-catenin通路之间存在交互影响，靶向Jak/Stat通路则可能成为是一种潜在的HCC治疗手段。

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