对于微卫星稳定（MSS）肠癌的治疗，一直是难以破解的困局。而根据发表于《临床肿瘤学杂志》上的1b期REGONIVO临床试验（EPOC1603）的研究结果，PD-1抑制剂nivolumab（纳武单抗，Opdivo）和多激酶抑制剂regorafenib（瑞格菲尼，Stivarga）的组合疗法在MSS胃癌和结直肠癌患者中显示出有希望的抗肿瘤活性和耐受性。

　　在50位可评估患者中，客观缓解率（ORR）为40％，其中胃癌患者ORR为44％，无进展生存期（PFS）为5.6个月；结直肠癌患者ORR为36％，无进展生存期为7.9个月。在进行分析时，20名应答者中有13名仍在持续应答，所有50例患者的疾病控制率为86％。

　　该研究共入组了50例患者，其中25例胃癌，25例结直肠癌，除1例结直肠癌为微卫星高不稳定性（MSI-H），其他所有患者均为MSS型。所有患者都已接受过标准治疗，既往接受治疗方案的中位数为3（范围：2-8）。

　　剂量爬坡阶段瑞戈非尼+纳武单抗治疗评估最大耐受剂量(MTD)，队列扩展阶段以进一步确定安全性和疗效。瑞戈非尼以80 mg、120mg、160 mg的剂量每天一次给药，持续21天，休息7天，并且每2周一次以3 mg / kg的剂量给予纳武单抗。160 mg瑞格菲尼的剂量引起3种剂量限制性毒性（DLT）：3级结肠穿孔、斑丘疹和蛋白尿。

　　没有报道使用剂量80 mg和120 mg的DLT.然而，由于常见的斑丘疹皮疹，在该试验的剂量增加部分中，瑞戈非尼的剂量从120 mg减少至80 mg.研究人员得出结论，80mg是用于进一步研究的最佳剂量。

　　纳武单抗联合瑞格菲尼治疗的总客观缓解率（ORR）为40％，发生在20例患者身上，其中11例胃癌，而9例结直肠癌。11例均为MSS 胃癌，8例为MSS肠癌，1例为MSI-H 肠癌。

　　80 mg 瑞格菲尼剂量的ORR为45.5％，而120 mg剂量的ORR为36％。研究结果表明，瑞戈非尼80 mg联合纳武单抗安全性可控，在MSS 胃癌和结直肠癌患者中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。

　　结直肠癌患者的1年无进展生存率为41.8％，胃癌患者为22.4％。肠癌组未达到中位总生存期（OS），而胃癌组为12.3个月，一年总生存率分别为68％和55.3％。

　　了解强强联合背后的抗肿瘤机理

　　瑞格菲尼是一种口服多激酶抑制剂，能够有效阻断参与肿瘤血管生成（VEGFR-1、2、3，TIE2）、肿瘤发生（KIT、RET、RAF-1、BRAF）、肿瘤转移（VEGFR3、PDGFR、FGFR）、肿瘤免疫（CSF1R）的多个蛋白激酶。截至目前，瑞格菲尼已经获批用于治疗转移性结直肠癌（mCRC）、转移性胃肠道间质瘤（GIST）以及二线治疗肝细胞癌（HCC）。

　　纳武单抗是PD-1单克隆抗体，属于肿瘤免疫疗法，这是当前备受瞩目的一类肿瘤免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，已经获批于十几种实体瘤的治疗，包括结直肠癌。

　　免疫抑制细胞，如调节性T细胞或肿瘤相关巨噬细胞可能与免疫治疗耐药相关。瑞戈非尼是血管生成和致癌激酶的有效抑制剂，能减少肿瘤模型中的巨噬细胞。小鼠模型中，瑞戈非尼联合纳武单抗显示出显著的抑制肿瘤生长作用，优于二者单独治疗。

　　小结

　　MSS型胃癌和结直肠癌是治疗预后较差的一种类型，而免疫联合抗血管靶向药物成功逆转生存期，使冷肿瘤变为热肿瘤。基于这一研究结果，支持后续进一步在更大人群中探索这一联合方案的疗效和安全性，证明瑞戈非尼能够逆转PD-1单抗的耐药，这对于经过多种治疗无效的MSS型患者，真的是一个巨大的福音。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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