近日，CheckMate-227以及CheckMate-9LA研究结果的公布，证实了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗为基础的方案用于非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗的优先选择地位。根据目前已公布的数据，我们可以看到无论PD-L1表达水平的高低，晚期NSCLC患者均能从纳武利尤单抗联合伊匹木单抗为基础的治疗中获得长期生存获益；而在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的治疗中加入两个周期化疗，则能够通过早期快速降低肿瘤负荷、控制超进展发生率来降低早期疾病进展风险，进一步提高患者的客观缓解率和生存期，为患者带来更长生存可能。

　　CheckMate-227研究（摘要＃9500）三年随访数据结果公布：转移性NSCLC患者不受PD-L1表达限制，一线纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗与含铂双药化疗相比，疗效持久且为患者带来长期生存获益

　　CheckMate 227研究介绍

　　CheckMate 227是一项开放性Ⅲ期临床研究，评估以纳武利尤单抗为基础的治疗方案对比含铂双药化疗用于晚期NSCLC患者（包括鳞癌和非鳞癌）一线治疗的情况。根据入组患者PD-L1表达情况，PD-L1≥1%的患者（1a部分）接受纳武利尤单抗（3mg/kg，每2周一次）联合低剂量伊匹木单抗（1mg/kg，每6周一次)（双免疫治疗组，以下简称双免组）、或者纳武利尤单抗单药治疗（240mg，每2周一次）。PD-L1<1%的患者（1b部分）接受双免疫疗法、或者纳武利尤单抗(360mg，每3周一次)联合化疗（每3周，最多4个疗程）。两个部分的对照组患者接受含铂双药化疗（每3周一次，最多4个疗程）。研究的主要终点是PD-L1≥1%的肿瘤患者的总生存期（OS，在1a部分评估）以及高肿瘤突变负荷（TMB>10个突变/Mb）肿瘤患者的无进展生存期（PFS，在1a和1b部分评估）。

　　双免疫疗法：3年OS显著延长，患者持续获益

　　在中位随访时间达到43.1个月的情况下，PD-L1≥1%的患者中，双免组的3年OS率可达到33%，化疗组仅为22%。随访达到3年时，双免疫治疗组 vs 化疗组的3年PFS率为18% vs 4%。在PD-L1＜1%的患者中，双免疫治疗组对比化疗组的OS的风险比（HR）为0.64（95%CI,0.51～0.81）。双免组的3年OS率达到34%，化疗组仅为15%。双免组 vs 化疗组的3年PFS率为13% vs 2%。这证实了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗能够显著延缓患者的疾病进展或死亡，提高患者的生存获益。

　　无论PD-L1表达水平如何，患者均能从双免疫疗法中持续获益

　　PD-L1≥1%的患者中，双免组里确认有疗效的患者中，38%在治疗3年后仍维持疗效，而化疗组仅有4%。其中，更为重要的是，在双免疫治疗6个月内获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者中，双免组中有70%的患者生存超过3年，这一比例显著高于化疗组（39%）；而双免疫治疗6个月以内仅仅获得疾病稳定（SD）或者疾病进展（PD）的患者中，其OS数据与化疗组无明显区别。由此可见，治疗6个月的疗效评价对于PD-L1≥1%的患者的OS具有预测价值；接受双免疫治疗且在6个月内达到CR或PR的患者，能够获益更多。

　　另外，在PD-L1<1％的患者中，接受双免疫治疗且治疗开始时出现应答的患者，3年后有34%仍然存在应答，而化疗组则为0%。即便PD-L1＜1%，晚期肺癌患者也能够从双免疫治疗中获得长久且持续的生存获益。因此，无论PD-L1表达水平的高低，患者均能从双免疫疗法中持续获益。

　　使用低剂量CTLA-4抑制剂，双免疫疗法的安全性良好

　　任何级别治疗相关不良反应方面，双免组的发生率为77%，化疗组为82%。在3～4级治疗相关不良反应中，双免组的发生率33%，化疗组则为36%。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的安全性与既往报道的非小细胞肺癌研究结果一致，未观察到新的安全性信号。CheckMate-227研究采用了低剂量CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（1mg/kg，每6周一次)来与纳武利尤单抗联合，能够在显著提高患者的OS以及PFS获益的基础上有效控制药物的安全性，从而提高患者的耐受性、降低因无法耐受不良反应而终止治疗的发生率。

　　基于CheckMate 227研究1a部分，2020年5月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准NSCLC双免疫疗法

　　基于CheckMate 227研究1a部分的前期数据FDA批准了纳武利尤单抗（3mg/kg）联合伊匹木单抗（1mg/kg，静脉注射），用于EGFR/ALK阴性转移性NSCLC患者（PD-L1≥1%）的一线治疗，这是纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫方案继黑色素瘤，肾癌，结直肠癌，肝癌后在全球获批的第5个瘤种，同时这也是FDA批准的首个且唯一一个转移性NSCLC双免疫疗法，标志着向肿瘤治疗向“弱化疗”、“去化疗”更近一步。

　　CheckMate-9LA研究（摘要＃9501）数据公布：与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及有限疗程（2个周期）化疗一线治疗转移性NSCLC，能够显著提高患者总生存获益

　　CheckMate 9LA研究介绍：

　　CheckMate 9LA临床试验是一项开放、多中心、随机Ⅲ期临床研究。该研究在不考虑患者PD-L1表达水平与组织学类型的情况下，评估与单独化疗相比（最多4个周期，适用的患者后续可选培美曲塞进行维持治疗），纳武利尤单抗（360mg，每三周一次）与低剂量伊匹木单抗（1mg/kg，每六周一次）联合化疗（两个周期）用于一线转移性NSCLC患者的治疗效果。主要研究终点是意向治疗人群的OS；次要关键研究终点包括PFS和客观缓解率（ORR），并且该试验基于生物标志物进行了疗效分析。

　　双免疫治疗联合2个周期化疗的全新治疗模式：进一步延长患者的生存获益

　　中期数据分析（随访最少8.1个月）结果显示，与单独化疗组相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和化疗能够使患者的死亡风险显著降低31%（HR 0.69,95%CI：0.55～0.87;P=0.0006）。在更长的随访期（最少12.7个月），双免疫联合化疗的治疗方式能够为患者带来持续的OS获益（中位OS达15.6个月），而单独化疗组这一数据仅为10.9个月（HR 0.66，95% CI：0.55～0.80）。双免疫联合化疗组1年PFS率可以达到33%，而单独化疗组1年PFS率仅为18%（HR 0.68，95%CI：0.57～0.82）。此外，双免疫联合化疗组ORR为38%，单独化疗组ORR为25%。因此，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及有限疗程化疗的方案，能够使患者在OS、PFS以及ORR等方面获得显著的获益。

　　无论PD-L1表达水平或肺癌组织类型如何，双免疫治疗联合化疗均能降低患者的死亡风险

　　随访最少12.7个月时，无论患者PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型（鳞癌或非鳞癌）如何，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及有限疗程化疗均可改善患者的OS。在PD-L1<1%的患者中，双免疫联合化疗方案相比单独化疗能够显著降低患者的死亡风险达38%（HR 0.62，95%CI：0.45-0.85）；在PD-L1≥1%的患者，双免疫联合化疗方案相比单独化疗显著降低死亡风险36%（HR 0.64，95%CI：0.50～0.82）。

　　2个周期的化疗强化：早期快速降低肿瘤负荷，有效平衡联合方案的安全性和有效性

　　安全性方面，纳武利尤单抗（360mg，每3周一次）与伊匹木单抗（1mg/kg，每6周一次）联合两个周期化疗的安全性特征与免疫治疗及化疗用于一线NSCLC治疗的已知安全事件谱一致。3～4级治疗相关不良事件的发生率两组相似，联合治疗组为47%，化疗组为38%。

　　CheckMate-9LA研究采用了全新的多药物联合方案，能够有效联合多种不同的药物作用机制，协同抗肿瘤。首先，双免疫疗法（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）是两种免疫检查点抑制剂的独特组合，针对两个不同的检查点（PD-1和CTLA-4）以帮助消灭肿瘤细胞。伊匹木单抗已被证明能够增强T细胞的激活和增殖、同时减弱调节T细胞的功能，帮助提升机体T细胞的抗肿瘤免疫反应。而纳武利尤单抗是PD-1免疫检查点抑制剂，有助于现有的T细胞发现肿瘤。

　　那么，在纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗的基础上，增加有限疗程的化疗，能够通过细胞毒性作用，快速杀死肿瘤细胞、显著降低肿瘤负荷，降低超进展的发生风险，同时延长患者从双免疫疗法获益的时间。

　　结论：

　　综上所述，双免疫疗法能够通过联合不同的免疫作用机制、强化抗肿瘤疗效，该联合策略已经成为泛肿瘤的标准治疗方案。基于CheckMate 227研究，FDA已批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于一线治疗EGFR/ALK阴性转移性NSCLC患者（PD-L1≥1%），结合本次CheckMate 227和CheckMate 9LA研究结果，进一步确立了该双免疫联合方案一线治疗NSCLC的优先选择地位。无论PD-L1表达水平的高低，晚期NSCLC患者均能从纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫治疗中获得长期的生存获益；联合有限周期的化疗，则能够通过早期快速降低肿瘤负荷、控制超进展发生率，进一步提高患者的客观缓解率和生存期，为患者带来更长生存的可能。

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