达雷妥尤单抗皮下剂型：Darzalex Faspro

　　5月1日，杨森公司宣布FDA批准达雷妥尤单抗的新剂型皮下注射剂型上市，Darzalex Faspro相比Darzalex静脉注射剂可以将给药时间从数小时缩短至3~5分钟。

　　FDA此项批准主要基于III期COLUMBA研究和II期PLEIADES研究的数据。在COLUMBA研究中，263例复发或难治MM患者接受Darzalex Faspro1800mg皮下注射剂单药治疗，第1~2疗程（28天为1个疗程）每周给药1次，第3~6疗程每2周给药1次，第7个疗程之后每4周给药1次，给药直至疾病进展，中位给药时间5分钟。259例RRMM患者接受Darzalex16mg/kg静脉注射剂单药治疗，给药周期和频次与皮下注射剂相同。

　　结果显示，Darzalex Faspro组的总体应答率ORR不劣于Darzalex（41%vs37%），药代动力学和总体安全性特性相似，并且减少了近2/3的注射给药相关不良事件（13%vs34%）

　　下面我们详细解读一下COLUMBA试验

　　试验设计

　　这是一项多中心、非盲、非劣效、随机化III期研究，纳入18个国家147个中心的RRMM患者。所有患者签署知情同意书。

　　入组标准

　　1.≥18岁

　　2.基于升高的血/尿M蛋白或血清免疫球蛋白游离轻链，根据IMWG诊断为多发性骨髓瘤

　　3.ECOG≤2

　　4.RRMM，既往至少接受过3线治疗，包括一种蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂，或对于一种蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双重难治，且对至少一种既往方案有反应

　　5.筛选期实验室检查（血红蛋白≥7.5g/dL [≥5mmol/L]，中性粒细胞计数≥1.0×10⁹/L，血小板计数≥50×10⁹/L,谷草转氨酶≤2.5倍正常值上限,谷丙转氨酶≤2.5倍正常值上限，总胆红素≤2.0倍正常值上限，肌酐清除率>20mL/分钟/1.73 m2，）

　　6.育龄期妇女同意在用药前至少4周使用2种避孕措施，并在随机前2周妊娠试验阴性

　　排除标准

　　1.接受过达雷妥尤单抗或其他抗CD38治疗

　　2.随机前2周内接受过抗骨髓瘤治疗，或在5个半衰期内

　　3.随机前12周内接受过ASCT

　　4.除多发性骨髓瘤外，有其他恶性肿瘤，除非知情同意时恶性肿瘤的治疗已经结束至少2年，且不存在恶性肿瘤

　　5.多发性骨髓瘤累及脑膜

　　6.慢阻肺1秒用力呼气量低于50%预测值

　　7.有中重度持续哮喘，或2年内有哮喘史

　　8.有临床意义的心脏疾病

　　9.HIV/HBV/HCV阳性。

　　10.对研究相关药物过敏或存在其他影响研究实施的情况

　　随机

　　计算机1：1随机分入皮下组或静脉组。分层因素：体重(≤65kg,

　　66-85kg, >85kg)；既往治疗线数（≥4线，＜4线）；骨髓瘤分型（IgG，非IgG）

　　试验流程

　　皮下组使用皮下剂型1800mg达雷妥尤单抗固定剂量单药治疗，第1~2疗程（28天为1个疗程）每周给药1次，第3~6疗程每2周给药1次，第7个疗程之后每4周给药1次，给药直至疾病进展，中位给药时间5分钟。静脉组使用达雷妥尤单抗静脉注射剂单药治疗，给药周期和频次与皮下注射剂相同。

　　基于IMWG标准，每28±7天进行一次疗效评估，直至疾病进展。筛选期在本地实验室进行细胞遗传学评估，方法为荧光杂交或染色体核型，高危染色体核型定义为del(p17), t(p4;q14), t(p14;q16)。

　　疗效评估

　　主要疗效评估标准为ORR（定义为≥PR），最大谷浓度Ctrough（8周后，也就是第三周期第一天的达雷妥尤单抗浓度）。次要疗效评估标准为VGPR以上患者比例，CR患者比例，至缓解时间，缓解持续时间,PFS，OS,至下次治疗时间TTNT，患者满意度，输注反应IRR发生率。

　　统计分析

　　试验结果

　　共纳入522例，其中263进入皮下组，259例进入静脉组。基线如下

　　具体病例情况

　　主要疗效指标

　　平均随访7.5个月时两组结果一致，皮下组133/263（51%）进展或死亡，静脉组为133/259（51%）。平均PFS分别为5.9个月和6.1个月，单药治疗平均4线的RRMM，PFS已经很优秀。≥VGPR比例接近，分别为50 [19%]和44 [17%]。≥CR比例接近，分别为5（2%）和7（3%）。

　　最大谷浓度Ctrough

　　在所有随访中，总体人群皮下组近似或高于静脉组。大部分体重亚组的最大谷浓度Ctrough都有重叠，其中≤65kg的低体重亚组皮下组高了大约60%，>85kg的高体重亚组低了约12%。

　　PFS和OS对比

　　PFS和OS，皮下组和静脉组一致

　　病人治疗满意度评分

　　皮下组病人满意度显著高于静脉组

　　安全性

　　皮下组和静脉组安全性一致，且耐受性良好。分别有228 (88%)和230 (89%)的患者报道了至少一次治疗相关不良事件。大部分输注相关反应IRR为1-2级，3级IRR发生率分别为2% VS 5%,最常见IRR为寒战5% VS 12%，发热5% VS 3%，气喘1% VS 7%,且IRR发生率与体重无关。皮下组输注相关反应IRR发生率有明显优势，为33/260（13%）VS静脉组89/258（34%）。首次输注时IRR时间分别为输注后3.4小时和1.5小时，皮下组显著延长了IRR发生时间。静脉组79 (31%)的患者需要中断输注，而皮下组为无需中断输注、剂量调整或不完全输注。

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