急性移植物抗宿主病（aGVHD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的主要限制因素，临床上通常采用糖皮质激素进行治疗，然而并非所有患者对标准的糖皮质激素治疗均有反应，根据aGVHD的严重程度，反应率波动于30%~60%。allo-HSCT后并发激素难治性急性GVHD（SR-aGVHD）的患者预后通常较差，且在过去的三十年间，针对此类患者的治疗研发进展甚微。选择性Janus激酶（JAK1/2）抑制剂芦可替尼在SR-aGVHD患者的一项II期临床试验（REACH1）中显示出了潜在疗效，为此类患者带来了新的治疗机遇。近期，芦可替尼在SR-aGVHD患者的III期临床试验（REACH2）结果在新英格兰杂志发表。

　　研究介绍

　　RECHA2研究是一项多中心、随机、开放标签的III期临床试验。该研究比较了allo-HSCT后并发SR-aGVHD的12岁及以上患者，使用口服芦可替尼10mg Bid治疗方案与最佳可用治疗方案（研究人员选择的九种常用治疗方案）的疗效及安全性。主要终点是第28天的总缓解率（ORR），关键次要终点是第56天的持续缓解率（DOR）。

　　来自22个国家/地区、105个治疗中心的309例患者接受了随机分组，其中芦可替尼组154例，最佳可用治疗组（BAT组）155例。基线时，共有104例患者（34％）患有II级aGVHD，136例患者（44％）患有III级aGVHD，62例患者（20％）患有IV级aGVHD，两组中不同级别aGVHD的患者分布相似。患者的中位年龄为54岁（范围：12~73），其中有9例为青少年患者，59％为男性。

　　BAT组中最常见的疗法是体外光分离置换疗法（ECP），有41例患者（41/150，27％）接受了此种疗法。BAT组中有49例患者（49/155，32％）因对治疗无反应，在第28天或之后改用芦可替尼治疗。芦可替尼组患者的中位随访时间为5.04个月（范围：0.03~24.02），BAT组为3.58个月（范围：0.03~23.62）。数据截止日期为2019年7月25日。

　　研究结果

　　芦可替尼组第28天的ORR与第56天的DOR均优于BAT组

　　研究显示，芦可替尼组第28天的ORR高于BAT组（62％ [96例] vs 39％ [61例]；优势比为2.64；95％CI：1.65~4.22；P<0.001），两组达完全缓解（CR）的患者比例分别为34％（53例）与19％（30例）；芦可替尼组第56天的DOR也高于BAT组（40％ [61例] vs 22％ [34例]；优势比为2.38；95％CI：1.43~3.94；P<0.001）。

　　芦可替尼组不同级别aGVHD患者的ORR均高于BAT组，且优势比在IV级最高；两组不同部位受累aGVHD均有所改善；芦可替尼组的最佳ORR亦高于BAT组

　　基线时具有II/III级aGVHD的患者治疗后出现缓解的比例较高。其中，II级aGVHD患者出现缓解的比例分别为75％（40/53，芦可替尼组）与51％（27/53，BAT组）；III级aGVHD患者的比例为56％（40/71，芦可替尼组）与38％（27/72，BAT组）。然而，基线时为IV级aGVHD的患者中，芦可替尼组缓解的优势比最高（芦可替尼组53％[16/30] vs BAT组23％[7/30]；优势比为3.76；95％CI：1.24~11.38）。两个治疗组中，皮肤、肝脏、上消化道和下消化道受累的aGVHD评分均有改善。

　　28天内的最佳ORR，即在28天内（含第28天）的任何时间，包括开始接受针对aGVHD的其他全身治疗之前，出现完全/部分缓解患者的比例，芦可替尼组为82％（126例），BAT组为61％（94例）（优势比为3.07；95％CI：1.80~5.25）。

　　芦可替尼组治疗应答丧失的发生率低于BAT组，无治疗失败生存期长于BAT组

　　据估计，芦可替尼组6个月时治疗应答丧失的发生率为10%，BAT组为39%。与BAT组相比，芦可替尼的中位无治疗失败生存期（FFS）明显更长（5个月 vs 1个月；血液病复发/进展、非复发相关死亡或需增加aGVHD全身治疗被定义为治疗失败，治疗失败的危险比为0.46；95% CI：0.35~ 0.60）。

　　芦可替尼组在1个月时治疗失败的累积发生率低于BAT组（18％ vs 49％），并且在18个月内持续低于BAT组，第18个月时治疗失败的累积发生率两组分别为61％和82％。

　　芦可替尼不增加复发与NRM的风险；芦可替尼组OS长于BAT组

　　两组患者在第18个月时的癌症复发/进展的累积发生率分别为13％（芦可替尼组）与19％（BAT组）；非复发相关死亡（NRM）的累积发生率分别为49％（芦可替尼组）与51％（BAT组）。芦可替尼组的中位总生存期（OS）为11.1个月，而BAT组为6.5个月（死亡危险比为0.83；95％CI：0.60~1.15）。

　　安全性数据与既往报道基本一致，芦可替尼组血小板减少症的发生率高于BAT组，贫血、感染与巨细胞感染的发生率也略高于BAT组

　　芦可替尼组的111例患者（111/154，72％）与BAT组中的132例患者（132/155，85％）均出现了治疗终止；最常见的原因是缺乏疗效（分别为32 [21％]和68 [44％]）。芦可替尼组的中位治疗时间为63天（范围：6~396），BAT组为29天（范围：1~188）。芦可替尼组的中位剂量强度为16.8 mg/d（四分位间距：11.9~19.6）。芦可替尼组中的152例患者与BAT组中的150例患者均接受了至少一种试验治疗。

　　两组中的大多数患者在治疗过程中均出现了不良事件。直到第28天，最常见的不良事件是血小板减少症（芦可替尼组50例 [50/152，33％] vs BAT组27例 [27/150，18％]），贫血（46例 [30％] vs 42例 [28％]）和巨细胞病毒感染（39例 [26％] vs 31例 [21％]）。

　　截至第28天，芦可替尼组的34例患者（22％）与BAT组的28例患者（19％）发生了3级严重程度的感染；数据截止时，两组分别为56例（37％）与42例（28％）。

　　截至28天时，芦可替尼组的58例患者（38%）与BAT组的13例患者（9%）因不良事件调整了药物剂量，两组分别有17例（11%）与7例（5%）患者因不良事件停用了药物。

　　截止日期时，芦可替尼组有47%的患者死亡，BAT组有51%的患者死亡，两组中的大多数死亡均由aGVHD引起（22%和25%）。

　　总结

　　芦可替尼是第一个在SR-aGvHD患者的III期临床试验中，显示优于BAT的新药，也是唯一一个被FDA批准用于12岁以上的SR-aGVHD患者的药物。本试验表明，在II~IV级SR-aGVHD患者中，芦可替尼治疗组在第28天的ORR与第56天的DOR显著高于BAT组，这些数据也支持先前的研究结果，包括REACH1与Zeiser等人的多中心回顾性调查。

　　芦可替尼组在第18个月时的癌症复发/进展与NRM累积发生率均低于BAT组，可见芦可替尼未增加复发与NRM的风险。截止第56天的数据显示，芦可替尼组的OS优于BAT组，此时的总体生存数据还不够成熟，无法得出关于生存效益的结论，但两组患者死于aGVHD的比例无显著差异。

　　该试验中，芦可替尼的安全性与已知一致，在SR-aGVHD患者治疗中最常见的毒性作用——血小板减少症的发生率高于BAT组，贫血、感染和巨细胞感染略高于BAT组，基本符合预期。

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