KRAS是肺癌中最常见的突变，存在于20％-25％的病例中，但是有关KRAS突变阳性的肺癌临床试验在十多年来一直没有取得进展，几乎所有KRAS相关的临床试验都已失败告终。

　　以往的研究发现KRAS基因的突变与多种癌症有密切的关系，但若要开发一种药物来阻断KRAS，却不是一件容易的事情。这种蛋白质的结构就像网球一样，几乎没有明显特征，让药物无法下手。因此，KRAS被认为是不可成药的靶点，这一顽固的靶点真的无法对付吗？

　　但是，大家都熟知的PD-1之一派姆单抗最近爆出了新数据，对于肺癌极难对付KRAS突变患者，派姆单抗单药就能大大降低死亡风险，具体数据如何，我们往下看！

　　2019年12月12日，在内瓦举行的欧洲医学肿瘤学会（ESMO）免疫肿瘤大会上发表的论文论文摘要，III期KEYNOTE-042研究结果，无论是KRAS突变与否，抗PD-1疗法pembrolizumab（KEYTRUDA，派姆单抗，可瑞达，帕博利珠单抗，K药）单药一线治疗肿瘤表达PD-L1（肿瘤比例评分[TPS]≥1%）的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者，改善了总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）。

　　在KEYNOTE-042中登记的1,274例未经治疗的转移性非鳞状NSCLC患者的肿瘤表达PD-L1（TPS≥1％），其中301例患者具有可评估的KRAS数据（n = 232，无任何KRAS突变； n = 69，有任何KRAS突变，包括n = 29（具有KRAS G12C突变）。

　　通过肿瘤组织的全外显子测序（WES）和匹配的正常DNA（血液）确定组织肿瘤突变负荷（tTMB）和KRAS突变状态。 患者按1：1的比例随机分配，每三周（Q3W）静脉注射KEYTRUDA 单药200 mg（n = 637）或研究者选择的化疗方案（培美曲塞或紫杉醇）（n = 637）。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是OS，按顺序评估TPS≥50％、≥20％和≥1％的数据，次要终点是PFS和ORR。

　　该探索性分析的结果表明，对于转移性非鳞状非小细胞肺癌和化疗患者，无论KRAS突变状态如何，KEYTRUDA单药治疗均能改善临床疗效。在此分析中，与化学疗法相比，单药KEYTRUDA将存在任何KRAS突变的患者的死亡风险降低了58％，具有KRAS G12C突变的患者死亡风险降低了72％。KEYTRUDA的安全性与先前报道的转移性NSCLC患者的研究一致。

　　派姆单抗在肺癌领域有哪些用药方案？

　　今年，默沙东（MSD）的重磅PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab，派姆单抗）又获得两项FDA批准。Keytruda在4月获批作为单药疗法，一线治疗PD-L1阳性（TPS>1%）的非鳞状NSCLC患者，随后在6月获批作为单药疗法，治疗SCLC患者。

　　不仅在FDA大显身手，截至目前，派姆单抗而且在国内已经获得3个一线治疗非小细胞肺癌的适应症和1个二线治疗黑色素瘤的适应症。11月25日，中国国家药监局（NMPA）批准该默沙东的重磅PD-1抑制剂Keytruda，与卡铂或紫杉醇联用，一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

　　目前，K药在美国FDA获批的适应症有哪些？

　　派姆单抗到底是何方神圣？

　　Keytruda（派姆单抗）是默沙东开发的人源化抗PD-1单抗疗法。它通过阻断PD-1受体与PD-L1和PD-L2的结合，提高身体免疫系统发现和杀伤癌细胞的能力。自2014年首度获批治疗晚期黑色素瘤以来，已经获批治疗肺癌、头颈癌、胃癌、肝细胞癌等20多项适应症。在中国，它也已经获得批准治疗黑色素瘤和非鳞状非小细胞肺癌。

　　治疗剂量

　　以每三周一次、200mg的固定剂量施用，直至疾病进展，不可接受的毒性，或无疾病进展中最多24个月。

　　常见的副作用

　　KEYTRUDA是一种通过调节免疫系统作用于某些癌症的药物。KEYTRUDA可以导致免疫系统功能失调，会导致身体正常器官和组织，并影响它们的正常功能。有时会很严重或危及生命，也可能导致死亡。这些问题可能会发生在治疗期间或治疗结束后的任何时间。要随时监控用药，如果患者出现任何症状，请及时就医，对症处理。常见副作用有：

　　肺部问题（肺炎）：新发或恶化的咳嗽；胸痛；气短。

　   肠道问题（结肠炎）：可能导致肠道内的炎症或穿孔。包括：腹泻或排便次数多于平常；便血和腹部严重（腹部）疼痛或压痛。

　　肝病（肝炎）：皮肤或眼睛变黄；严重恶心或呕吐；腹部右侧的疼痛（腹部）；嗜睡；尿黄（茶色）；皮肤容易出血或瘀血；常有饥饿感。

　　内分泌问题（特别是甲状腺，垂体，肾上腺和胰腺）：激素腺体不能正常工作，包括：持续头痛或不寻常的头痛；极度疲劳，体重增加或减少；眩晕或昏厥；情绪或行为的变化，如性行为减少，烦躁或健忘；脱发、感冒、便秘；声音改变、口渴或尿多。

　　肾脏问题：包括肾炎和肾衰竭。包括：尿量减少；尿液中的血液、脚踝肿胀和食欲不振。

　   皮肤问题：这些问题的迹象可能包括：皮疹、瘙痒、皮肤起泡和口腔或其他粘膜中的溃疡。

　   大脑炎症（脑炎）：包括：头痛、发热、疲倦或虚弱混乱、记忆问题、嗜睡、幻觉、癫痫发作。

　　其他器官的问题：视力的变化；严重或持续的肌肉或关节疼痛和严重的肌肉无力。

　　严重的输液反应：发冷或寒战、瘙痒或皮疹、呼吸困难、头晕、发热。

　　使用pd-1治疗，慎用异体干细胞移植并发症。这些并发症可能很严重，可能导致死亡。

　　派姆单抗治疗前，需告知医生：

　　目前服用的药物，包括处方药和非处方药、维生素、中药、补品

　　有免疫系统问题，如克罗恩病，溃疡性结肠炎或狼疮

　　接受了器官移植，如肾脏或肝脏

　　已接受或计划接受使用供体干细胞的干细胞移植（同种异体）

　　有肺部或呼吸问题

　　有肝脏问题

　　有任何其他医疗问题

　　怀孕或母乳

　　l KEYTRUDA会伤害未出生的婴儿

　　l 治疗期间与治疗结束后4个月内，育龄女性应有效避孕

　　l KEYTRUDA治疗期间怀孕，立即告知医生医生

　　l 目前尚不清楚KEYTRUDA是否会进入母乳

　　l 治疗期间与治疗结束后4个月内，请勿进行母乳喂养

　　注意事项

　　30分钟内通过静脉注射（IV）

　　KEYTRUDA通常每3周进行一次。

　　治疗周期由医生决定

　　定期血液检查及随时监控副作用

　　如何预测派姆单抗治疗效果？

　　我们都知道，使用靶向药物之前，我们都需要先进行基因测序，只有携带特定基因突变的患者，才被推荐使用某种靶向药物。比如，用EGFR靶向药之前应该检测EGFR基因突变，用ALK靶向药前应该检测ALK基因融合。

　　那么，派姆单抗属于免疫疗法，是否一定需要做基因测序呢？

　　并不是。免疫系统和基因突变关系很复杂，目前无法用简单基因检测来预判免疫疗法效果。并且，上面很多适应症中已经表明，与化疗联合治疗时通常不需要进行任何检测，只需要符合相关适应症，身体能够耐受即可。

　　但是，很多单药治疗时，就需要检测PD-L1的蛋白表达水平、或者MSI（MMR）了。

　　PD-L1蛋白表达

　　研究发现，PD-L1蛋白表达高的患者，响应PD-1抑制剂的几率会更高，效果也会更好。这其实很容易理解，既然PD-1抑制剂的作用是棒打PD-1和PD-L1这对鸳鸯，那理论上鸳鸯越多（PD-L1表达越高），打起来效果当然越好。

　　除了肿瘤组织切片进行免疫组化检测外，也可以通过抽血进行肿瘤循环细胞（CTC）检测PD-L1的表达情况，抽取4ml外周血即可。

　　MSI（MMR）

　　MSI-H是派姆单抗的专属生物标记物，已经获批于所有实体瘤肿瘤，只要检测出来MSI-H，在标准治疗后都可以用派姆单抗治疗。另外，MSI-H的结直肠癌患者也可以选用纳武单抗单药或者联合伊匹单抗治疗。

　　通过免疫组化检测，寻找MMR修复蛋白包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的表达情况，只要有一个表达缺失，则为dMMR；也可以通过基因检测来对MSI状态进行判断并指导免疫治疗，通过高通量测序方法对5个位点（NR-27、NR-24、NR-21、BAT-25和BAT-26）进行检测，如果有2个基因位点发生突变，则MSI-H，此类患者均可推荐派姆单抗免疫治疗。

　　患者如果有用药需求请咨询康必行医学顾问：4006-130-650 我们将竭诚为您解答。

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