单克隆抗体（单抗）是继疫苗、重组蛋白之后最重要的一类生物技术产品，历经鼠源、嵌合、人源、全人源四个阶段。地舒单抗（狄诺塞麦、地诺单抗、迪诺舒单抗、狄诺塞单抗）是一种完全来源于人类的单克隆抗体，可结合并抑制破骨细胞前体表面的核因子κB配体受体激活因子RANKL，已于2010年被美国和欧盟批准治疗绝经后女性骨质疏松、癌症患者骨转移，并被临床前研究证实可能影响乳腺癌细胞的形成和繁殖。2015年5月31日英国《柳叶刀》正刊和2019年2月19日《柳叶刀》肿瘤学分册在线发表奥地利乳腺结直肠癌研究协作组ABCSG随机双盲安慰剂对照三期研究ABCSG-18的1年和5年随访结果表明，每半年皮下注射60毫克地舒单抗可以显著减少激素受体阳性早期乳腺癌绝经后女性患者芳香酶抑制剂辅助治疗期间临床骨折风险、显著减少无病生存事件发生风险，而且药物不良事件发生率相似。

　　2019年12月2日，英国《柳叶刀肿》瘤学分册在线发表英国谢菲尔德大学、美国安进、哈佛大学麻省总医院、洛杉矶加利福尼亚大学（俗称加州大学洛杉矶分校）、巴西南里奥格兰德天主教大学、圣保罗大学、西班牙马德里大学、塞维利亚大学埃尔罗西奥圣母医院、日本爱知癌症中心医院、加拿大埃德蒙顿癌症研究所、比利时尼古拉斯医院、韩国延世大学世博兰斯医院、爱尔兰肿瘤学研究协作组、法国古斯塔夫鲁西研究院、澳大利亚科廷大学的临床研究D-CARE报告，探讨了地舒单抗能否提高早期乳腺癌女性标准术后辅助治疗或术前新辅助全身治疗和局部区域治疗的无骨转移生存率。

　　该国际多中心随机双盲安慰剂对照三期临床研究D-CARE于2010年6月2日～2012年8月24日从39个国家或地区389个研究中心入组年龄≥18岁经组织学确认为II～III期乳腺癌且美国东部肿瘤学协作组体力状态评分为0～1的4509例女性，其中激素受体阳性占77.45%、绝经后占47.66%，按1∶1随机为两组，从术前新辅助或术后辅助化疗开始，前半年每3～4周、半年后每12周皮下注射120毫克地舒单抗或安慰剂，合计5年。对乳腺癌治疗方法、淋巴结状态、激素受体和HER2状态、年龄、地理区域等其他影响因素进行分层。主要研究终点为无骨转移生存复合终点：根据活检确认的研究者报告事件或双盲独立集中复核的影像检查结果，自随机分组至首次发现骨转移±疾病复发于其他解剖部位或者任何原因所致死亡的时间。

　　结果，截至2017年8月31日，当全部患者都有机会完成5年随访时，进行了首次分析。

　　根据意向治疗分析，2256例入组接受地诺单抗、2253例入组接受安慰剂的女性相比，主要研究终点无骨转移生存相似（均未达到中位，骨转移或复发死亡风险比：0.97，95%置信区间：0.82～1.14，P=0.70）。

　　根据实际治疗分析，2241例实际接受地舒单抗、2218例实际接受安慰剂的患者相比，发生率最高的≥3级治疗相关不良事件：

　　中性粒细胞减少：340例（15%）、328例（15%）

　　发热伴中性粒细胞减少：112例（5%）、142例（6%）

　　白细胞减少：62例（3%）、61例（3%）

　　2241例实际接受地舒单抗、2218例实际接受安慰剂的患者相比，任何级别的治疗相关不良事件：

　　颌骨坏死：122例（5%）、4例（<1%）

　　低钙血症：152例（7%）、82例（4%）

　　治疗相关死亡2例，发生于安慰剂组，死于急性粒细胞白血病和昏迷。

　　因此，虽然临床前研究和ABCSG-18临床研究结果表明长期小剂量地诺单抗可能延迟早期乳腺癌患者骨转移或疾病复发，但是D-CARE临床研究结果表明短期大剂量地舒单抗并未改善高风险早期乳腺癌女性疾病相关结局。这不禁令人联想起双膦酸盐治疗早期乳腺癌女性的临床研究结果，同样争议极大，甚至同一医院同一科室的师生之间，也存在巨大分歧。

　　对此，意大利那不勒斯国家肿瘤研究所发表同期评论：早期乳腺癌地舒单抗阴性数据与行动呼吁。

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