药代动力学

　　NCT20294573是一项评估AP26113（布加替尼）在ALK基因融合阳性的NSCLC患者中安全性和有效性的II期临床研究，在该研究系列I期实验剂量爬坡中（30mg-300mg/天），药代动力学显示布加替尼口服可迅速被吸收，达到Tmax的中位时间在口服之后的1-3小时。布加替尼药代动力的稳态出现在60-240mg/天，Cmax,SS和AUC与药物剂量成线性增加。当剂量爬坡到240mg/天的时候，观察到一例3级剂量限制性毒性（高浓度丙氨酸转氨酶浓度），300mg/天的时候，出现一例4级剂量限制性毒性（呼吸困难症）。因此剂量爬坡实验被重新展开，范围90-240mg/天，包含一天给药2次的方案。最终，研究者在180mg/天的方案上，补充两种给药方案分别为：90mg/天和90mg/天前7天，后续180mg/天。

　　患者基线信息

　　II期研究中，受试者需满足所有I期研究入排指标以及相应的II期标准，主要研究终点为出现客观反应的患者所占的比例。入组137名患者中，79名患者为NSCLC伴随ALK基因重排，79名患者中有71名既往接受过克唑替尼治疗（69名患者疾病进展，2名患者不耐受），有50名患者出现脑转移。

　　对比既往接受或未接受过克唑替尼治疗人群的疗效对比

　　研究期间，16名患者在治疗期间或最后一次服药后31天内去世。研究结果显示，8名布加替尼为初治的患者客观反应率为100%，其中3名为CR；既往接受过克唑替尼治疗的患者中，克唑替尼为最近一次治疗方案的病人为59人，其中44名患者客观缓解，克唑替尼之后接受过其他非ALK抑制剂方案的患者为10人，其中7名患者客观缓解。从两种给药剂量的亚组分析来看，既往接受克唑替尼治疗进展后按90mg/天给予布加替尼的患者为13人，其中10名患者客观缓解；90mg/天七天之后180mg/天剂量给药的患者为25人，其中20名患者客观缓解；给予180mg/天剂量的患者为23名，其中15人客观缓解。

　　布加替尼在脑转移患者中的疗效情况

　　79名ALK基因重排的NSCLC患者中，50名患者确诊脑转移，46名患者可提供扫描因此可以进行数据分析，其中21名患者既往未接受过脑部放射治疗。在所有脑转移患者中，19名患者获得客观缓解，其中12名患者既往未接受过脑部放疗。所有脑转移患者平均mPFS达到15.6个月，其中，既往未接受过脑部放疗的患者PFS达到22.3个月，具体数据如图4.

　　不良反应

　　实验期间，最常见的药物治疗相关不良反应包括恶心（53%）、乏力（43%）以及腹泻（41%），强度主要集中于1，2级。最常见的3，4级不良反应包括脂肪酶浓度上升（9%），呼吸困难（6%）以及高血压（5%）。

　　在ALK基因融合的NSCLC患者中，不论既往是否接受过一线克唑替尼靶向治疗，布加替尼都展现出了良好的安全性和有效性。针对脑转移患者，布加替尼也展现出了具备透过血脑屏障的能力，对于脑转移病灶具备疗效。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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