据估计，全球每年至少有59，000人死于狂犬病，主要发生在亚非洲的农村，这些数字被低估了，每年实际的狂犬病病例数更高。狂犬病的临床症状一旦出现，病人的死亡率接近100%，狂犬病是所有已知传染病中死亡率最高的传染病。狂犬病病毒是一种无节段的负链RNA病毒、弹状病毒科和狂犬病病毒属。狂犬病是一种由哺乳动物传播的人畜共患病毒性疾病，狂犬病的主要储存宿主是翼手目和食肉目动物。然而，世界范围内人类狂犬病的主要媒介是犬类。狂犬病通常通过狂犬病动物的咬伤或抓伤传播给人类，被感染的唾液会渗入皮肤或肌肉，或接触粘膜或开放性伤口。在人类中，狂犬病可以在没有被感染动物咬伤或抓伤的情况下感染，尽管发病率极低。

　　目前，只有7例有详细记录的人类狂犬病存活病例。值得注意的是，这些人中有6人在发病前已经接种了狂犬病疫苗，这表明接种疫苗可能减轻了疾病的严重程度。2004年，一名来自威斯康星州的15岁女孩被蝙蝠咬伤手，在使用了一种被称为密尔沃基的治疗方法后幸存下来。然而，到目前为止，至少有31名记录在案的患者在接受密尔沃基治疗后依然死亡。此外，在目前的形式下，只有氯胺酮和咪达唑仑仍作为方案的一部分，从而使其类似于世界各地使用的标准重症监护程序。最近，有人认为密尔沃基方案应该被放弃。

　　在暴露于狂犬病病毒后之后，暴露后预防(PEP)能有效地防止狂犬病的发生。对符合世界卫生组织认定的二级或三级暴露，狂犬病预防包括:1)立即用碱性肥皂水和清水冲洗伤口15分钟；2)用人狂犬病免疫球蛋白(HRIG)在伤口区域浸润；3)对免疫抑制患者进行四次(Zagreb方案)或五次(Essen 方案)疫苗接种。肌肉注射狂犬病疫苗使用剂量是1ml、皮内或泰国红十字会方案使用剂量为0.1ml，在两个不同的淋巴引流部位给药。然而，与狂犬病有关PEP存在一些问题，例如，在发展中国家，由于价格因素，使用狂犬病人免疫球蛋白（HRIG）的使用受到限制；此外，在某些免疫功能不健全的患者中，对狂犬病疫苗的免疫反应可能不足。HRIG供应有限，必须冷藏保存。不幸的是，发展中国家许多狂犬病暴露者不会接受HRIG治疗。马用狂犬病免疫球蛋白价格较低，可以使用，但会产生血清病(第三类Gell-Coombs反应)，需要对过敏反应采取预防措施。因此，至少在狂犬病负担最重的发展中国家，有必要用有效的治疗方法来代替狂犬病人免疫球蛋白治疗狂犬病。

　　狂犬病毒基因组的复制只发生在宿主细胞的细胞质中，并由核糖核酸依赖性RNA聚合酶(RdRp或L蛋白)催化，该聚合酶与核蛋白N和非酶聚合酶辅因子P相互作用。狂犬病RdRp是一种250 kD的多酶复合物，除了合成病毒基因组RNA外，还分别催化病毒基因5’端和3’端的甲基化和聚腺苷酸化。所有RdRp的三级结构域由三个功能亚区组成，被称为手指、手掌和拇指，类似于一个杯形的右手结构。手指和拇指亚结构域主要参与核糖核酸引物和模板的结合。相比之下，RdRp中的催化亚区位于手掌中，它包含对定位至关重要的氨基酸1)核糖核酸引物的3’末端；2)二价阳离子；3)模板和4)输入的三磷酸核糖核苷酸(rNTP)。六个保守结构域已被证明存在于所有单链病毒RdRp中，称为亚结构域AF。亚结构域AE在手掌中，亚结构域A和C是最高度保守的。单体RdRp聚合核糖核酸的一般机制涉及棕榈亚区的A和C亚区(对于狂犬病病毒，天冬酰胺（Asn）是基序C中的残基)中的高度保守的天冬氨酸(Asp)，该Asp与两种二价金属离子(指定为金属A和金属B)相互作用，以促进传入rNTP的5′-α-磷酸与核糖核酸引物的3′-羟基的嗜核攻击。在rNTP结合后，RdRp经历结构构象变化，产生催化封闭构象，最终催化引入的5′-α-磷酸和核糖核酸引物末端的3′-羟基之间形成磷酸二酯键。这种核苷酸转移反应将核糖核酸模板拉长一个核苷酸，直到形成一个互补的子核糖核酸。RdRp代表了药物开发的一个可行目标，因为人类细胞中没有同源蛋白，抑制RdRp会显著降低病毒的复制和生存能力。此前，有报道称水疱性口炎病毒 (VSV)与狂犬病病毒、埃博拉、麻疹和呼吸道合胞病毒L蛋白同源，具有相同的各种结构域和催化位点残基的整体空间构型。核糖核酸模板的2′-羟基和rNTP位置的修饰在体外抑制了VSV RdRp的活性，表明2′-修饰的核苷酸可能被开发为抗病毒药物。有趣的是，许多2′-修饰的核苷酸已被证明能抑制多种病毒的RdRp活性。应该注意的是，化合物6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺(也称为法匹拉韦（favipiravir）)可显著1)抑制土拨鼠和实验室适应的狂犬病毒株在小鼠神经母细胞瘤细胞(neuro-2a)中的复制，2)在7天内口服300 mg/kg剂量时，降低狂犬病感染小鼠的发病率和死亡率。

　　基于上述信息，研究者建议将用于治疗丙型肝炎病毒感染(基因型16)的药物索非布韦（sofosbuvir）作为狂犬病PEP中HRIG的替代疗法进行试验。Sofosbuvir在2’核糖位置有一个氟和b-甲基取代基，这在其作用机制中发挥重要作用。事实上，尿苷类似物核苷酸氨基磷酸酯前体药物sofosbuvir是通过一系列酶促反应生物转化为三磷酸代谢物2’氟-2-碳-甲基-UTP (GS-461203)。随后，GS-461203抑制丙型肝炎病毒RdRp活性，产生非突变型核糖核酸链终止，这显著降低了患者丙型肝炎病毒的复制和病毒载量。

　　在进行临床试验之前，研究者建议确定索非布韦和阳性对照法匹拉韦的效力:1)体外对抗最常见的狂犬病病毒循环株，以确定索非布韦是否能显著降低病毒复制；2)在感染狂犬病的狗体内，评估其对血浆中病毒中和抗体、脑病毒载量、发病率和死亡率的影响。

　　如果上述实验的结果产生了显著的结果，那么索非布韦的治疗效果将在人体内确定。由于尚未在儿童中测试索非布韦的安全性，这可以通过在没有临床症状/体征的情况下，通过双盲、随机、对照试验，确定18岁或以上的已被实验室确诊为狂犬病的个体来实现。试验组每天口服一次400mg剂量的索非布韦，持续21天，对照组使用HRIG。主要疗效终点是缺乏狂犬病的临床症状以及狂犬病阴性血清和唾液样本。此外，在试验期间和之后，所有患者都将得到最好的支持性治疗。由于不建议在丙肝患者的治疗中单独使用索福布韦，因此将对所有参与者进行丙肝筛查。

　　安全性不应成为索非布韦关注的问题，因为1)没有剂量限制副作用的报告；2)只有约1%的丙型肝炎患者在12周内接受了400毫克的索非布韦治疗。最常报告的副作用是头痛、疲劳、恶心，头晕和腹痛。然而，如果索非布韦引起严重或不可忍受的副作用或增加死亡率，治疗将立即停止。由于索非布韦对胎儿发育和功能的影响尚不清楚，因此目前的试验不包括孕妇。尽管如此，应该注意的是，浓度明显高于抗丙型肝炎病毒功效所需的索非布韦不会产生突变，影响胚胎-胎儿发育或损害动物的生育能力。此外，在体外，索非布韦对多种正常人细胞系没有毒性作用，并且对线粒体没有毒性。目前，还没有关于索福布韦干扰活疫苗或减毒疫苗效力的报道。

　　索非布韦具有多种药代动力学特征，适合广泛的患者使用。例如，它具有良好的口服生物利用度(80%)，可与食物一起或不与食物一起服用。索非布韦可用于轻度-中度肾损害和重度肝损害的患者。它的分布范围也相对较广，其主要代谢物GS-331007无毒，多次给药后不会累积到显著程度，并且缺乏功效。鉴于索非布韦的代谢不涉及细胞色素P450 (CYP450)或尿苷5′-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDPGT)酶，诱导或抑制这些酶的药物不会影响其血浆或组织水平。此外，索非布韦和GS-331007不显著抑制或诱导CYP450或UDGPT酶；因此，它们不应改变作为这些酶底物的药物的功效或毒性。索菲布韦是肠道三磷酸腺苷盒结合转运蛋白p-糖蛋白和乳腺癌抗性蛋白的底物；因此，抑制和诱导这些流出蛋白的药物将分别增加和减少索非布韦的血浆水平。环孢素、他克莫司和美沙酮增加，而利福平和卡马西平降低，血浆中索非布韦水平降低。索非布韦增加了达鲁纳韦+利托那韦和炔诺孕酮的血浆水平。最后，目前的药代动力学数据表明，在索非布韦和许多临床常用药物之间应该存在最小的药物-药物相互作用。

　　总之，预测目前用于治疗丙型肝炎病毒的一种RdRp抑制剂索非布韦也能抑制狂犬病RdRp，因此对狂犬病PEP有效。索非布韦耐受性良好，具有合适的药代动力学特性。如果临床前试验成功，建议在双盲、随机对照试验中测试索非布韦对狂犬病病毒的疗效。

　　小结：1.狂犬病将来也许可以治疗，抗病毒药物索非布韦是一个潜在治疗药物；

　　2. 狂犬病最后的措施就是在暴露发生后尽早接受暴露后处置；

　　3. 在更大层面，狂犬病最佳预防策略是给宠物接种狂犬病疫苗，特别是当犬的接种率达到70%，该地区狂犬病发病率将会大大降低。

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