PD-1的全称是程序性死亡受体1（programmed death 1），PD-1广泛表达于免疫细胞，是一种重要的免疫抑制分子。PD-1的主要配体为PD-L1，PD-L1主要表达于肿瘤细胞表面。配体PD-L1和受体PD-1结合后，在肿瘤微环境中抑制T细胞活化的免疫应答。为了躲避T细胞等免疫系统的追踪，肿瘤细胞很“聪明”，通过大量表达PD-L1实现免疫逃逸。
PD-1还有一个配体，叫做PD-L2（即B7-DC），主要由DC细胞、巨噬细胞和B细胞表达。PD-L2这个配体虽然亲和力比PD-L1高，但其在肿瘤免疫中的作用要次要得多，而和炎症、自身免疫性疾病等关系更密切。PD-1抗体会特异的和免疫细胞表面的PD-1结合，阻止PD-1与PD-L1和/或PD-L2和结合，释放被抑制的肿瘤特异的T细胞杀伤能力。比如我们熟悉的nivolumab和pembrolizumab都是属于PD-1抗体。其他免疫检查点抑制剂，诸如durvalumab、atezolizumab、avelumab则属于PD-L1抗体，只阻断了PD-L1和PD-1的结合，而对PD-L2和PD-1的结合没有影响。另外，和PD-1单抗不同，PD-L1单抗除了可以抑制PD-1 - PD-L1通路外，还可以通过阻断B7.1和PD-L1的共抑制功能，有利于全面激活T细胞功能和细胞因子产生。
对于这位患者而言，结合分子机制来看，PD1单抗出现耐药后换用PDL1单抗仍然取得了CR（完全缓解）这样惊人的疗效，也许就能够说得通了。
并且，这位患者并不是第一位PD1单抗出现耐药后换用PD-L1单抗还获益的患者，早先就有一例个案报道是发表在Clinical Lung Cancer的一个真实案例：一例79岁女性局部晚期肺鳞癌患者，PD-L1阳性（30%），TP53突变。一线接受序贯放化疗进展后，先是使用了PD-1单抗O药，并没有明显缓解，只是持续稳定在缓慢的无症状性疾病进展中。一年后，进展加速时，更换了PD-L1单抗T药，达到了PR（部分缓解），未出现任何3-4级毒性。
（图像A、B）为给予PD-L1单抗之前；（图像C、D）为给予PD-L1治疗5个月之后；左侧显示肿瘤块，右侧图显示对侧肺部病变。肿瘤体积由75×52毫米缩小到57×40毫米，空洞结节由17×14毫米缩小到13×9毫米。
虽然，目前相关的作用机制仍不甚明确，但是有这么多的文章以及个案报道，足以证明在PD-1耐药之后，相比于直接做化疗而言，采用PD-L1治疗是一个上上之选。那么，PD-1单抗和PD-L1单抗的差别就仅此而已吗？不是的。
在不良反应方面，二者也是有一定的区别：相对而言PD-L1单抗更低毒。
PD-1单抗可同时阻断肿瘤上的PD-L1和PD-L1双位点与PD-1结合，而PD-L1单抗只单阻断PD-L1与PD-1结合，保留了巨噬细胞的PD-L2，可有效地避免间质性肺炎（打破PD-L2功能可导致RGMb异常激活，引起肺炎）等副作用的发生。
①一项META分析纳入了2000-2016年23个免疫单药的肺癌研究。从这些研究中，分析得出免疫相关性不良反应（irAEs）方面，PD-1单抗有更高发生率的趋势，（16% vs 11%，P=0.07）。另外，间质性肺炎（pneumonitis）的发生率，使用PD-1单抗的患者要高于PD-L1单抗治疗，分别为4% vs 2%（P=0.01）。
②另一个研究分析了免疫单药在2010-2016年19个肺癌免疫单药实验。结果显示，PD-1单抗的间质性肺炎总体发生率明显高于PD-L1单抗（3.6% vs 1.3%，P=0.001）。PD-1单抗发生3-5级肺炎的频率也高于PD-L1单抗（1.1% vs 0.4%，P=0.02）。
当然，以上两项都是回顾性的分析，得出的结果与真实世界仍存在一定的差距，所以仅供参考。但我们始终都应怀抱希望，回到今天的题目，对于一个无基因突变的患者，PD-1抗体耐药之后大概率就只能做化疗了，但是现在他们又多了一个新的选择，或许PD-L1抗体能够带给他们不一样的生存获益。
著名免疫学专家陈列平教授曾经指出，部分PD-1单抗耐药的患者使用PD-L1单抗药物后依然会有效。机体对PD-1单抗耐药的原因并不是真正的肿瘤药物耐药，是基于机体对药物抗体自身的抗原属性产生了抗体，免疫学上称为抗抗体。也就是说患者不是对这个靶点耐药了，还是对药物本身的动物源属性产生了抵抗，再换另一种来源的此类药物依然能够起效。从这个角度讲，PD-1单抗耐药之后替换成PD-L1抗体不失为一个选择，只是目前机制不够明确罢了。我相信，这些复杂的机制迟早有一天都会被大家彻底厘清，到时肿瘤患者的生存时间必定会再上一个大的台阶。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.
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