多发性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)是一种起源于B细胞系的恶性肿瘤，其特征为产生单克隆免疫球蛋白的异常浆细胞增多，并在骨髓内恶性增殖，引起骨折和骨髓功能衰竭 。据美国癌症协会(ACS)报道，2015年有超过26800例新增病例，有11240患者死于该病。它是仅次于非霍奇金氏淋巴瘤的第二大血液恶性肿瘤，其发病率占所有肿瘤的1%，血液系统恶性肿瘤的10%。男性发病率高于女性；若家族中有患此病的，其后代也有患病的风险。

　　大量研究发现，哺乳动物细胞周期的G1期到S期由周期蛋白依赖性激酶或周期素依赖性激酶-2 (cyclin-dependent kinase-2，CDK2)控制，CDK2抑制剂可以使细胞停止在G1期。后来发现P21waf1可以调节CDK2的活性，工作原理是：P21waf1通过与CDK2络合，阻止Rb的磷酸化，使之不能释放E2f，细胞停滞于G1期不能进入S期。

　　帕比司他Farydak(Panobinostat)是一种组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂, HDACs催化组蛋白和一些非组蛋白蛋白的赖氨酸残基去除乙酰基。HDAC活性的抑制导致组蛋白的乙酰化增加，导致染色质松弛的表观遗传学改变，导致转录激活。

　　在体外，Farydak帕比司他引起乙酰化组蛋白和其他蛋白质的积累，诱导一些转化细胞的细胞周期阻滞和/或细胞凋亡。在用Farydak治疗的小鼠的异种移植物中观察到乙酰化组蛋白水平的增加。与正常细胞相比，Farydak对肿瘤细胞的细胞毒性更高。

　　通过阻断组蛋白去乙酰酶发挥作用，能浓度依赖性地增加组蛋白和微管蛋白的过乙酰化，引发细胞周期终止和细胞凋亡，而不影响健康细胞。

　　哺乳动物细胞周期与CDK2的调节作用

　　与此同时，有研究表明，组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)的抑制剂能够使细胞周期停止在G1和G2期。并且抑制HDAC也可以促进P21waf1基因的表达，所以HDAC是潜在的抑制肿瘤生长的靶点。组蛋白存在于染色质的大部分蛋白中，表面带有正电荷，组蛋白的赖氨酸尾部被乙酰化后，中和了组蛋白的正电荷，降低了染色质分子内与磷酸基团负电荷的相互作用，从而使染色质变得更松散，促进DNA的转录，使细胞增殖。HDAC抑制剂有效抑制HDAC作用，减少组蛋白乙酰化，阻止细胞分裂。

　　通过大量的细胞实验，包括HCT116细胞、A549 (NSCLC)、MDA435细胞、造血细胞株等，最终发现LAQ824具有良好的抗肿瘤活性和诱导细胞凋亡的作用。并且在正常人的细胞中使用高剂量的LAQ824，只会观察到细胞周期被抑制，而不会发散细胞凋亡，一旦停止使用LAQ824，正常细胞就会恢复正常状态。

　　于是研究人员对LAQ824做了临床前研究，发现它能被肿瘤细胞快速吸收，在狗和人体中它的活性代谢物能够稳定地存在，但是，在体内实验却发现，LAQ824对CYPs 1A2、2D6、2C9、2C19和E1有微弱地抑制作用，对CYP3A4/5有中等强度抑制作用，这就导致在与其他药物合用时，LAQ824的血药浓度会偏高。在安全性方面，主要集中在肠道反应、免疫抑制、与造血功能功能方面，有实验证明，中国仓鼠摄入LAQ824之后，会有染色质断裂的危险。为了寻求更安全的化合物，研究人员对LAQ824进行优化。

　　综合安全性、细胞毒性、与抑制剂效果等各方面考虑，最终得到LBH589作为候选药物，也就是所说帕比司他(Panobinostat)，经过大量临床试验，于2015年2月23日由美国FDA批准上市，商品名Farydak，是第一款治疗多发性骨髓瘤的HDAC抑制剂。

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