2015年8月27日，考比替尼（Cobimetinib）作为小分子MEK抑制剂被瑞士药管局（Swissmedic）批准。同年11月10日FDA批准Cobimetinib联合威罗非尼（Vemurafenib）用于治疗BRAF V600E或者V600K的不能手术切除或转移的晚期黑色素瘤患者。随后NCCN临床推荐Vemurafenib联合cobimetinib一线治疗BRAF V600突变的晚期黑色素瘤患者。

　　两药联合双重阻滞，黑色素瘤显奇效

　　在黑色素瘤中存在一条致病明确的通路----MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK信号通路）。当通路中的重要基因如RAS或BRAF发生突变后，会导致Ras-MAPK通路的不受机体调控的异常性持续激活，而活化后的MAPK进入细胞核，调节与细胞增殖或分化相关基因的转录，引起相应的生物学效应，导致细胞增殖不受限继而引发肿瘤。在多种恶性肿瘤细胞中普遍存在MAPK通路的持续激活。威罗非尼 （Vemurafenib）可以靶向BRAF位点，选择性阻断BRAF蛋白的活性，从而阻断其下游的信号通路传导。考比替尼（cobimetinib）则可以靶向MEK1/2，阻断MEK蛋白活性，从而阻断其下游的信号通路传导。两药cobimetinib+Vemurafenib联合用药方案一定程度上对该通路达到了双重阻滞效应。抗肿瘤效果也明显增强。在临床试验中，也为BRAFV600突变的黑色素瘤患者带来明确的获益。

　　相应的III期临床试验coBRIM研究，是一项针对不可切除或者转移的黑色素瘤患者的随机，双盲，多中心，全球研究。采用“威考“组合治疗BRAFV600E突变的初治黑色素瘤患者，结果显示，联合治疗组的PFS为12.3个月，而威罗非尼单药治疗组PFS只有7.2个月，整整延长了5个月多。同时cobimetinib联合Vemurafenib治疗组客观缓解率更高（ORR：70% ）， 而单药对照组只有50%。自此该组合也成为BRAFV600突变黑色素瘤患者的首选方案，口服用药便能维持长期疾病控制，患者治疗便利。

　　结直肠癌中考比替尼的巧妙用法

　　而RAS-RAF-MEK-ERK信号通路不仅在黑色素瘤致病中有一定作用，在结直肠癌中也有重要的治疗靶点价值。下面就让我们了解下一项摘要号为3502的Ib期研究。2016年ASCO上报道了一项atezolizumab联合combetinib治疗KRAS突变结直肠癌患者的试验。

　　联合机理：考比替尼可以诱导T细胞浸润，上调MHC I，增加免疫药物的疗效。

　　试验结果：在KRAS突变的结直肠癌中有效率是20%，在所有的结直肠癌患者中有效率是17%，包含非MSH类结直肠癌患者。而且从安全性结果看到，在结直肠癌患者中，atezolizumab联合combetinib在最大给药剂量时患者耐受性良好。

　　这个试验一经爆出，得到了国内外医生的热烈讨论，它的意义有二：1.在结直肠癌中，KRAS或BRAF突变的患者治疗方案需要至少三药以上的药物联合，且对传统的西妥昔单抗无效。患者治疗难度较大，而此方案也为这类突变患者提出了一个较好的治疗方案。2.对于非MSI-H患者如何使用PD1免疫治疗提出了一个高效低毒的用法。结直肠癌目前使用免疫治疗一般限于MSI-H的患者，但这类患者比例极低（10%以下），一大批比例的非MSI-H结直肠癌患者无法从免疫治疗中获益，而适当的低毒性的联合治疗是重要的解决思路，该试验证明了联合考比替尼的可行性。非MSI-H的患者可以考虑一下。

　　除了结直肠癌，在其他实体瘤中，考比替尼的临床试验也开展了很多，比如对于化疗进展的乳腺癌患者，Atezolizumab + Cobimetinib + Eribulin (ACE) 联合治疗（NCT03202316）还在招募中。ALK进展的肺癌患者，考比替尼联合艾乐替尼的试验也在招募中。相信这一常见靶点的药物会在更多癌种中发挥效用。

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