肿瘤血管生成被认为是实体瘤生长、侵袭的基本病理特征，其生成是肿瘤与环境之间相互作用的结果，其中血管内皮生长因子（VEGF）是主要介质。VEGF通过与VEGF受体（VEGFR）结合，促进异常肿瘤血管内皮细胞的增生、迁移并增加异常血管的通透性，而抗血管生成剂可起到修复肿瘤新生血管的作用，能够延缓肿瘤进展、延长患者的生存期。

　　对于肺癌来说，抗肿瘤血管药物主要有两大类：第一类是针对VEGF/VEGFR的单克隆抗体，如贝伐珠单抗、雷莫芦单抗；第二类是多靶点小分子TKI类药物，包括阿帕替尼、阿西替尼、仑伐替尼、安罗替尼等。在EGFR突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)中，EGFR和VEGF/VEGFR通路的双重阻断得到了临床数据的支持。多项研究证明，EGFR靶向药和抗血管生成药物之间存在积极的相互作用，且EGFR突变的患者更容易获益于抗血管生成药。

　　2020年5月29日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了雷莫芦单抗（通用名：Ramucirumab，商品名：Cyramza）联合厄洛替尼（通用名：Erlotinib，商品名：Tarceva，特罗凯）用于EGFR19号外显子缺失（19del）或21号外显子（L858R）突变的转移性NSCLC一线治疗。

　　这是FDA批准的首个也是唯一一个抗血管生成药+EGFR-TKI 联合用于EGFR突变NSCLC患者的治疗方案，具有里程碑式的重要意义，同时为雷莫芦单抗与EGFR-TKI联合治疗带来更广阔的应用前景。

　　厄洛替尼+雷莫芦单抗

　　RELAY研究

　　RELAY试验（NCT02411448）是一项多国、随机、双盲、多中心的III期临床试验，旨在评估雷莫芦单抗+厄洛替尼相对于安慰剂+厄洛替尼一线治疗转移性NSCLC的效果，研究主要终点是无进展生存期（PFS）。

　　研究招募患者要求为，入组时年龄≥18岁，EGFR外显子19、21号缺失突变，ECOG PS评分为0或1的IV期NSCLC患者。共纳入449例合格患者，随机分配224例患者接受厄洛替尼（口服，150 mg/d）+雷莫芦单抗（静脉注射，10 mg/kg），225例患者接受厄洛替尼（口服，150 mg/d）+匹配量的安慰剂治疗。

　　研究结果显示，相较于厄洛替尼+安慰剂，厄洛替尼+雷莫昔单抗联合治疗显著延长了患者的中位无进展生存期（mPFS：19.4个月vs 12.4个月），且将疾病进展或死亡风险降低了41%（HR=0.59, 95% CI, 0.46-0.76, P＜0.0001）。

　　RELAY研究两组PFS结果

　　不仅如此，在研究的各亚组中，联合治疗组患者均得到PFS获益，包括19DEL和L858R突变患者。19DEL患者的联合治疗组vs单药组PFS为，19.6个月vs12.5个月（HR=0.65, 95% CI, 0.47-0.90, P=0.0098）；21L858R患者的联合治疗组vs单药组PFS为，19.4个月vs11.2个月（HR=0.62, 95% CI, 0.44-0.87, P=0.0060）。

　　RELAY研究19DEL和L858R亚组PFS结果

　　另外，在安全性方面，RELAY研究中观察到的总体安全性与两药单独使用的临床数据一致，由此可知，联合治疗安全性可控。

　　研究解读

　　在未经治的EGFR突变转移性NSCLC患者中，厄洛替尼+雷莫芦单抗联合治疗组显示了超出预期的PFS结果，19.4个月的mPFS已经打破了史上单药最长PFS记录——由第三代靶向药奥西替尼保持的18.9个月mPFS，创造了获益新高。

　　目前，EGFR-TKI单药仍是EGFR突变的一线标准方案。不过，新的时代即将到来，联合治疗已显示出了巨大潜力，也为一线单药EGFR-TKI的未来发展指明了方向，期待有更优联合治疗方案问世，造福广大患者。

　　吉非替尼+雷莫芦单抗

　　RELAY+研究

　　RELAY+是一项开放标签、单臂研究，旨在评估吉非替尼+雷莫芦单抗用于亚洲人群的疗效和安全性。研究纳入82例未经治疗且携带EGFR19、21号外显子缺失突变的转移性NSCLC患者，接受吉非替尼（10 mg/kg，每两周一次）+雷莫芦单抗（250mg，每天)或剂量相匹配的吉非替尼+安慰剂治疗，两组直至疾病进展或毒性不可受。研究的主要终点为1年PFS率，次要终点为肿瘤反应、安全性。

　　研究结果显示，吉非替尼+雷莫芦单抗与RELAY研究中的厄洛替尼+雷莫芦单抗（71.9%；95%CI:65.1–77.6) 的1年PFS率相近为65%（95%CI:52.4-75.1），达到了RELAY +的主要终点。其中19DEL（67%）和21L858R（63%）缺失突变患者的1年PFS率相近，说明两者均可从联合治疗中获益，这对有EGFR突变的转移性NSCLC亚洲患者具有重要临床意义。

　　RELAY+研究1年PFS率结果

　　RELAY+研究19del与21L858R患者1年PFS率

　　此外，联合治疗的ORR（客观缓解率）为71%，DCR（疾病控制率）为99%，中位DOR（缓解持续时间）为13.6个月，表现了良好的治疗效果。且吉非替尼+雷莫芦单抗联合治疗耐受性良好，安全性可控。

　　研究解读

　　大多数患者会在EGFR-TKI治疗中产生治疗耐药性，导致疾病进展。第一、二代EGFR-TKI耐药后60%出现T790M突变，继而需要改用奥西替尼治疗。本试验研究者还对联合方案耐药患者进行了基因检测分析，结果显示吉非替尼联合或者不联合雷莫芦单抗，两组T790M突变的发生率基本一致，提示两组患者在治疗失败后使用第三代靶向药物机会均等。

　　奥西替尼二线治疗EGFR T790M突变阳性NSCLC患者的中位PFS可达10.1个月（AURA3研究），换个角度来讲，吉非替尼+雷莫芦单抗联合治疗延长初治患者的PFS后，又可再次从奥西替尼治疗中获益，使得患者PFS能够得到两次有效叠加，高于目前所有治疗方案，前景一片大好。

　　总结

　　肿瘤治疗的探索从未止步，近年来联合治疗也取得了长足的进展，从最初的双药联合化疗，到后来的化疗+抗血管生成药，为NSCLC患者带来了巨大的获益。随着肿瘤精准治疗时代的到来，越来越多的肺癌驱动基因被发现，靶向治疗逐渐发展成为了标准治疗方案。为了增强疗效，靶向药与抗血管生成药的联合治疗方案登上了历史舞台，一时间风光无限。

　　从机制上看，EGFR和VEGF/VEGFR通路在肿瘤发展中有协同作用，对这两个通路进行双抑制可以增强抗癌疗效，并能延缓EGFR-TKI耐药的发生。抗血管生成药的选择也从最初的贝伐珠单抗，探索到后来的雷莫芦单抗。无论是雷莫芦单抗联合EGFR-TKI表现出的显著PFS延长，还是乐观的后续治疗情况，都无疑为患者带来了新的希望。而且，该联合治疗方案并不会影响T790M的发生率，患者在接受治疗进展后，依旧可从奥西替尼中获益，从而得到加成的疗效，极大程度地延长生存期，提高生存质量。

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