Inclisiran作为首个小干扰RNA(siRNA)药物类降脂药物到底是“秀”在什么地方呢?siRNA是一类双链RNA分子,siRNA会与目标对象(靶mRNA)进行完全的序列互补,干扰mRNA的正常表达。但Inclisiran的精妙之处在于只针对前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(PCSK9)蛋白。PCSK9蛋白会与肝细胞表面的LDL受体(LDL-R)结合,而后增加LDL-R的降解,这就导致了LDL-R不能有效处理LDL-C,此时血浆中的LDL-C水平便会升高。Inclisiran拥有PCSK9的mRNA互补序列,因此能从‘芸芸众生’中准确抓到PCSK9蛋白,并抑制它的产生,就能减少肝细胞LDL-R的降解,使肝脏始终可以高效地处理LDL-C,从而降低血浆中的LDL-C水平。
作为首款靶向PCSK9的siRNA药物,Inclisiran拥有特殊设计的GaINAc递送系统。在肝脏合成PCSK9蛋白的过程中,这种‘黑科技’设计让足量有效的Inclisiran进入肝细胞,并特异性干扰PCSK9的RNA转录和翻译,从而降低LDL-C.进入血液后,Inclisiran首先和n-乙酰半乳糖胺(GaINAc)以及肝细胞膜上的去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)特异性结合,从而进入肝细胞内。Inclisiran进入肝细胞后,则与RNA诱导沉默复合体(RISC)结合,并在反义链的介导下与编码PCSK9蛋白的mRNA结合,抑制PCSK9蛋白的产生。
Inclisiran的“秀”还不止于作用机制,它可以持续抑制肝脏PCSK9的合成、降低LDL-C水平,作用持续时间可达半年之久。也就是说,一年只需要打两针,就可以有效控制血脂!
Inclisiran的全球三期研究ORION-9的结果已在2020年初美国心脏病学学会(ACC2020)科学大会发表。ORION-9是一项双盲、随机、安慰剂对照的III期临床研究,纳入482名患有杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH)的成人患者,在第1、90、270和450天接受皮下注射Inclisiran(剂量等同于300 mg)或安慰剂。研究结果显示Inclisiran较安慰剂显著降低HeFH患者LDL-C水平47.9%。
ORION-10纳入1561名已经接受他汀或他汀+依折麦布降脂治疗但LDL-C仍高于 70 mg/dL 的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者,这些患者在入组前均接受最大耐受剂量的降脂治疗。入组患者在接受常规降脂治疗的前提下,1:1随机接受Inclisiran 300 mg或安慰剂治疗,研究主要终点是与安慰剂组对比LDL-C变化的百分比。研究结果显示,Inclisiran可进一步降低LDL-C约52.3%, 且总体安全性良好[3]。
ORION-11和ORION-10的设计相似,纳入1414名LDL-C>70 mg/dL的ASCVD患者和LDL-C>100 mg/dL的ASCVD等危患者。研究结果显示,Inclisiran可进一步降低LDL-C约49.9%,且总体安全性良好。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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