在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会中，达拉非尼联合曲美替尼（D+T）双靶辅助治疗研究COMBI-AD五年生存分析数据重磅公布，再次证实D+T双靶治疗可以带来长期的生存获益。而除黑色素瘤的辅助治疗领域外，达拉非尼加曲美替尼双靶治疗为晚期BRAF突变患者的治疗同样带来了巨大变革，使得晚期黑色素瘤患者的长期生存成为可能。

　　近些年来，黑色素瘤治疗领域不断取得突破，但临床亚型、基因突变特征独特的中国黑色素瘤患者的治疗仍然面临较大的挑战。BRAF突变是转移性黑色素瘤中最常见的致癌驱动突变，也是我国黑色素瘤中最常见的突变亚型。具有BRAF突变的黑色素瘤患者不仅预后远差于BRAF野生型患者，且更容易出现溃疡、临床病理分期通常偏晚。总体而言，不存在BRAF突变的黑色素瘤患者的生存期在55个月左右，而存在BRAF突变的患者生存期大概在30个月左右。

　　COMBI-d/v研究是迄今为止达拉非尼加曲美替尼联合一线治疗晚期BRAF突变黑色素瘤的最大样本量和最长随访时间的临床研究。其中，COMBI-d（D+T对比D）研究共有211例患者接受达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗，主要研究终点为无进展生存（PFS），次要终点包括总生存（OS）和客观缓解率（ORR）；COMBI-v（D+T对比维莫非尼）研究共有352例患者接受双靶治疗，主要终点为患者的OS，次要终点为PFS和ORR。两项临床试验均纳入初治的BRAF突变晚期黑色素瘤患者，中位随访时间为22个月。2019年ASCO大会公布的COMBI-d/v研究的5年随访数据表明，达拉非尼加曲美替尼联合方案的5年PFS率达到19%（95% CI：15～22），5年的OS高达34%（95% CI：30～38）。563例患者中，109例患者（19%）获得完全缓解（CR），而获得完全缓解的患者5年总生存率高达71%（95% CI：62～79）。

　　多因素分析显示，体力状态、年龄、性别、转移器官数量以及乳酸脱氢酶（LDH）水平等与BRAF突变晚期黑色素瘤患者的PFS和OS存在显著的相关性。安全性分析显示，双靶联合方案的3/4级不良反应少见，患者耐受性良好。总体而言，COMBI-d/v研究首次证实靶向联合治疗可以为BRAF突变晚期黑色素瘤患者带来长期生存获益，其5年随访数据提示，靶向联合一线治疗晚期黑色素瘤可显著改善患者长期生存获益，研究结果同步发表于NEJM。

　　随着靶向药物BRAF抑制剂在晚期黑色素瘤的治疗上取得突破性进展，晚期黑色素瘤的内科治疗开启了新的篇章。然而，大多数患者接受BRAF抑制剂治疗，最终会出现耐药复发，如何通过系统治疗进一步改善患者生存并控制复发是临床治疗的难点。临床前研究显示，BRAF抑制剂治疗可引起NRAS突变、BRAF基因扩增、BRAF可变剪接等分子机制的耐药，而采用BRAF+MEK抑制剂联合治疗，可以克服BRAF抑制剂单药治疗引发的耐药。两项随机Ⅲ期研究COMBI-d和COMBI-v的结果，也进一步证实了这一点。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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